Estudio para evaluar seguridad y farmacocinética de RO7198457 en monoterapia y en combinación con atezolizumab en pacientes con tumores localmente avanzados o metastásicos.

• Edad >= 18 años.
• ECOG de 0 o 1.
• Esperanza de vida >= 12 semanas.
• Función hematológica y de órganos diana adecuada.
• Aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 50 ml/min según estimación de la velocidad de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
• En las mujeres con capacidad de concebir: acceder a permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso < 1% durante el período de tratamiento y durante al 1 mes después de la última dosis de RO7198457 y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, lo que ocurra más tarde.
• En los hombres: acceder a permanecer abstinentes o usar preservativo y acceder a abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento.

Criterios de inclusión específicos del cáncer

• Los pacientes con documentación histológica de neoplasia maligna incurable localmente avanzada, recidivante o metastásica que ha experimentado progresión después de al menos un tratamiento estándar disponible, para quienes el tratamiento estándar ha sido ineficaz o intolerable, se ha considerado inadecuado, o para quienes el tratamiento estándar acreditado es un ensayo clínico de un fármaco experimental.
• Pacientes con disponibilidad confirmada de muestras tumorales representativas en bloques fijados en formol e incluidos en parafina o cortes de tejido con informe histopatológico asociado.
• La inclusión se limitará a los pacientes con al menos cinco neoantígenos tumorales identificados y suficiente material tumoral para elaborar la vacuna, según se defina.
• Pacientes con enfermedad medible según RECISTv11.

Otros criterios de inclusión para pacientes de cada cohorte de exploración/ampliación de la fase Ib:

• Cohortes de CPNM (sin ITC previa): pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado e incurable confirmado histológicamente que no hayan recibido tratamiento previo con anti-PD-L1/PD con o sin CTLA-4 (experimental o aprobada), en quienes un ensayo clínico de un fármaco experimental en combinación con un anticuerpo anti-PD-L1 se considere una opción terapéutica aceptable, (si la ITC (incluidos los fármacos anti-PD-L1/PD-1) está aprobada como tratamiento para el cáncer de pulmón no microcítico por las autoridades sanitarias locales).
• Cohorte de CPNM (tratada con ITC): pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado e incurable confirmado histológicamente tratados anteriormente con anti-PD−L1/PD 1 con o sin anti-CTLA−4 (experimental o aprobada).
• CMTN: pacientes con adenocarcinoma mamario con receptor de ER negativo, receptor de progesterona negativo y HER2 negativo (triple negativo) avanzado e incurable confirmado histológicamente no tratado previamente con anti-PD−L1/PD 1 y / o anti-CTLA−4 (en investigación o aprobado).
• CCR: pacientes con adenocarcinoma del colon o recto avanzado e incurable confirmado histológicamente no se trató previamente con anti-PD−L1/PD 1 y / o anti-CTLA−4 (en investigación o aprobado).
• CECC: pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello inoperable, localmente avanzado o metastásico, recidivante o persistente confirmado histológicamente (cavidad bucal, bucofaringe, hipofaringe o laringe) no aptos para tratamiento curativo.
• CU (sin ITC anterior): pacientes con carcinoma de células transicionales avanzado e incurable confirmado histológicamente del urotelio (incluidos pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra) que no hayan recibido tratamiento previo con anti-PD-L1/PD-1 con ó sin anti-CTLA-4 (experimental o aprobada), en quienes un ensayo clínico de un fármaco experimental en combinación con un anticuerpo anti-PD-L1 se considere una opción terapéutica aceptable, si la ITC (incluidos los fármacos anti-PD-L1/PD-1) está aprobada como tratamiento para el CU por las autoridades sanitarias locales.
• Cohorte de CU (tratada con ITC): pacientes con carcinoma de células transicionales avanzado e incurable confirmado histológicamente del urotelio (incluidos pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra) que hayan recibido tratamiento previo con ITC (experimental o aprobada), incluidos los fármacos anti-PD-L1/PD-1.
• CR: pacientes con CR avanzado e incurable confirmado histológicamente con componente de histología de células claras o componente de histología sarcomatoide no tratado previamente con anti-PD-L1/PD-1 y/ó anti-CTLA-4 (en investigación ó aprobado).

Otros criterios de inclusión para los pacientes de la cohorte de ampliación de biopsia seriada de la fase Ib.

• Pacientes con tumores localmente avanzado o metastásico.
• Los pacientes deben tener lesiones accesibles que permitan un total de 2 o 3 biopsias (previas al tratamiento y durante el tratamiento) o 1 biopsia (durante el tratamiento, si es posible enviar tejido de archivo en lugar de una biopsia previa al tratamiento) sin un riesgo inaceptable de complicaciones quirúrgicas significativas.

• Embarazo, lactancia o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluidos hepatitis vírica, alcohólica o de otro tipo, cirrosis y hepatopatía hereditaria o alcoholismo actual.
• Intervención de cirugía mayor en los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 1 o necesidad prevista de una intervención de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en exploración física o resultado analítico clínico que permita sospechar de manera razonable de una enfermedad o afección que contraindique el consumo de un fármaco experimental o que pudiera afectar a la interpretación de los resultados o suponer un alto riesgo de complicaciones del tratamiento para el paciente.
• Esplenectomía anterior.
• Inmunodeficiencias primarias conocidas, ya sean celulares o inmunodeficiencias combinadas de linfocitos T y B. 
• Cualquier afección médica o anomalía en las pruebas analíticas clínicas que, a criterio del investigador, impida al paciente participar con seguridad en el estudio y finalizarlo.

Criterios de exclusión específicos del cáncer

• Tratamiento antineoplásico, ya sea experimental o aprobado, incluidas la quimioterapia, la hormonoterapia o la radioterapia, en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• La elegibilidad basada en el tratamiento anterior con ITC depende de la clase mecanicista del fármaco y de la cohorte en la que se considere incluir al paciente.
• Antecedentes de un acontecimiento adverso inmunitario de grado 4 atribuido a la ITC.
• Antecedentes de un acontecimiento adverso inmunitario de grado 3 atribuido a la ITC anterior que diera lugar a la suspensión permanente del fármaco inmunoterapéutico anterior o tuviera lugar <= 6 meses antes del D1C1.
• Acontecimientos adversos del tratamiento antineoplásico anterior que no se hayan resuelto hasta el grado <= 1, excepto alopecia, vitíligo o endocrinopatía tratada con tratamiento sustitutivo.
• Todos los acontecimientos adversos inmunitarios relacionados con la ITC anterior deben haberse resuelto por completo hasta el estado inicial.
• Neoplasia maligna primaria del SNC, metástasis en el SNC no tratadas o metástasis en el SNC activas.
• Enfermedad leptomeníngea.
• Dolor tumoral no controlado.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrente y hipercalcemia.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio en los 5 años anteriores al día 1 del ciclo 1, con excepción de los que conllevan un riesgo insignificante de metástasis o muerte.
• El paciente padece compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía o radioterapia o compresión de la médula espinal diagnosticada y tratada anteriormente sin signos de que la enfermedad haya permanecido clínicamente estable durante >= 2 semanas antes de la selección.

Criterios de exclusión específicos del tratamiento

• Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria.
• Tratamiento con inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO) en el plazo de 3 semanas antes del ciclo 1, día 1.
• Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas anteriores al D1C1.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis, neumonía organizada o signos de neumonitis activa en selección.
• Prueba de detección del VIH positiva.
• hepatitis B y C activa.
• Tuberculosis activa.
• Infecciones graves en las 4 semanas anteriores al D1C1.
• Infecciones recientes que no cumplan los criterios de infección grave.
• Trasplante alógeno de médula ósea previo o trasplante previo de víscera maciza.
• Administración de una vacuna con virus vivos atenuados en las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 o necesidad prevista de necesidad de una vacuna con virus vivos atenuados durante el estudio.
• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes de la vacuna.
• Fase Ib y cambio de grupo, solamente: 
  
  • Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
  • Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino (OHC).
  • Alergia o hipersensibilidad a los componentes de la formulación de atezolizumab.