Ensayo clínico para evaluar el funcionamiento de RO7269162 en personas con riesgo de enfermedad de Alzheimer o con deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer y la seguridad de RO7269162 con diferentes dosis

Únicamente podrá incluirse en el estudio a participantes que cumplan todos los criterios siguientes:

Consentimiento informado y participación en los procedimientos del estudio

1.       Capacidad para participar en todas las evaluaciones programadas y disposición a otorgar el consentimiento informado por escrito y a cumplir el protocolo del estudio, de acuerdo con las normas de la ICH y la normativa local (por ejemplo, PET, RM y punción lumbar). Además, el participante debe dominar el idioma en el que se realicen las pruebas utilizadas en el centro del estudio.

2.       Compromiso de no donar sangre ni hemoderivados para transfusión durante la totalidad del estudio y hasta cuatro semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.

3.       Compromiso de no participar en otros estudios de investigación durante este estudio.

4.       Aceptación de la genotipificación de APOE-ε4.

5.       Disponibilidad de una persona (denominada “acompañante para el estudio” en todo el protocolo) que: (a) tenga contacto frecuente y suficiente (por ejemplo, mínimo de dos veces por semana en persona o por teléfono, videollamada, correo electrónico u otros medios electrónicos) con el participante y se muestre dispuesto y sea capaz de proporcionar información exacta sobre sus capacidades cognitivas y funcionales, firme los DCI necesarios y tenga una capacidad cognitiva suficiente para informar con exactitud de las capacidades cognitivas y funcionales del participante, (b) goce de una salud general buena y suficiente para que tenga una elevada probabilidad de mantener el mismo grado de interacción con el participante y participar en los procedimientos del estudio durante la totalidad del estudio y (c) domina el idioma en el que se realicen las pruebas utilizadas en el centro del estudio.

Nota: El acompañante para el estudio no tiene que ser un familiar. Ha de hacerse todo lo posible para contar con el mismo acompañante para el estudio durante la totalidad del estudio.

Tipo de participante

6.       Edad comprendida entre los 60 y 85 años (ambos inclusive) en la fase de selección, en el momento de obtener el consentimiento informado por escrito.

7.       Índice de masa corporal (IMC) de entre 18 y 35 kg/m² (ambos inclusive) en la fase de selección.

Características clínicas y de biomarcadores

8.       Los participantes deben encontrarse sin deterioro cognitivo o tener un diagnóstico de DCL por EA, según el marco de investigación del NIA-AA (Jack y cols. 2018).

9.       Puntuación CDR-GS (Escala de valoración clínica de la demencia-Puntuación global) de 0 o 0,5.

10.    PET para amiloide positiva según un valor de corte ≥24 unidades CL.

Nota: No se permite una PET positiva con cualquier marcador de PET para amiloide obtenida fuera de este protocolo de estudio para confirmar la inclusión del posible participante debido a los requisitos de imágenes de PET longitudinales aplicables a todos los participantes incluidos en este estudio. Además, hay que señalar que sólo se permitirá un valor de CL >100 para aproximadamente el 15% del tamaño total de la muestra.

11.    En caso de tratamiento con medicamentos sintomáticos para la EA, la pauta posológica debe mantenerse estable durante al menos ocho semanas antes del momento basal.

Requisitos relacionados con la actividad sexual y el uso de métodos anticonceptivos o de barrera

12.    Participantes de ambos sexos biológicos

La fiabilidad de la abstinencia sexual a efectos de la elegibilidad e inclusión de varones y mujeres para participar ha de valorarse en relación con la duración del estudio clínico y el modo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico y postovulatorio) y el coito interrumpido no son métodos aceptables que eviten la exposición a fármacos.

a)      Mujeres biológicas participantes

Una mujer podrá participar si no está embarazada (véase el Apéndice 5), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:

·     Participante sin capacidad reproductiva, según se define en el Apéndice 5 o

·     Participante con capacidad reproductiva que:

o   Tenga un resultado negativo de β-hCG en suero en la fase de selección y un resultado negativo de β-hCG en orina en el momento basal y durante el estudio.

o   Se comprometa a practicar abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar al menos un método anticonceptivo muy eficaz con un índice de fallos <1% anual desde la visita de selección hasta 35 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. El investigador deberá valorar el mejor método anticonceptivo con la participante, tomando como base su anatomía y fisiología.

o   En el Apéndice 5 se recogen ejemplos de métodos anticonceptivos muy eficaces con un índice de fallos <1% anual. Todos los métodos anticonceptivos deberán complementarse con un método de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical o vaginal) con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida.

Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales orales e implantables que inhiben la ovulación no son aceptables como métodos anticonceptivos eficaces para las mujeres participantes en este estudio porque es posible que el RO7269162 reduzca su eficacia (al disminuir su exposición).

b)      Varones biológicos participantes

o   Los varones participantes (con o sin esterilización quirúrgica) deben comprometerse a practicar abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar un método de barrera (es decir, preservativo) durante el estudio y hasta 7 días después de la última dosis con una pareja con capacidad reproductiva o embarazada para evitar la exposición del embrión. El investigador deberá valorar el mejor método anticonceptivo con el participante, tomando como base su anatomía y fisiología.

o   También deben abstenerse de donar semen durante el estudio y hasta al menos siete días después de la última dosis.

Se excluirá del estudio a todos los candidatos que cumplan alguno de los criterios siguientes:

Enfermedades que puedan afectar a la cognición

1.       Cualquier antecedente médico o constancia de un trastorno distinto de la EA que pueda afectar a la cognición, por ejemplo, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, síndrome corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, hidrocefalia normotensiva (diagnóstico clínico), trastorno convulsivo, delirium, síndrome de encefalopatía posterior reversible, masa intracraneal (por ejemplo, glioma o meningioma), retraso mental o hipoxia.

2.       Antecedentes o presencia de una vasculopatía sistémica o localizada ("estratégica") clínicamente evidente (por ejemplo, placa o estenosis clínicamente significativa de la arteria carótida o vertebral o aneurisma aórtico) que, en opinión del investigador, pueda afectar a la función cognitiva.

Nota: Podrán participar pacientes con anomalías venosas asintomáticas del desarrollo. El monitor médico estará a disposición del investigador para asesorar y responder a cualquier pregunta.

3.       Antecedentes o presencia de cualquier ictus con síntomas clínicos en los 12 meses previos o antecedentes documentados en los seis últimos meses de un episodio agudo compatible, en opinión del investigador, con un accidente isquémico transitorio.

4.       Antecedentes de traumatismo grave y clínicamente significativo (déficit neurológico persistente o daño cerebral estructural) del SNC (por ejemplo, contusión cerebral).

5.       Presencia de infecciones que afecten a la función cerebral o antecedentes de infecciones con secuelas neurológicas (por ejemplo, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], sífilis, enfermedad de Lyme, neuroborreliosis o meningitis y encefalitis víricas o bacterianas).

6.       Antecedentes o presencia de trastornos autoinmunitarios sistémicos que puedan causar una enfermedad neurológica progresiva con déficits cognitivos asociados (por ejemplo, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos y enfermedad de Behçet).

7.       Signos de carencia de ácido fólico (indicada por una concentración de ácido fólico por debajo del límite inferior de la normalidad) o de vitamina B12 (indicada por una concentración de vitamina B12 por debajo del límite inferior de la normalidad).

Nota: Podrá repetirse el proceso de selección de un candidato si, en opinión del investigador, no se ha producido mejoría de la cognición después de 12 semanas de tratamiento adecuado de la carencia de ácido fólico o vitamina B12.

8.       Antecedentes de trastorno psiquiátrico importante (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar).

Nota: Se admite el antecedente de depresión mayor si el participante no ha tenido ningún episodio en el último año o se considera en remisión o si la depresión está controlada con tratamiento.

9.       Trastorno por consumo de alcohol o sustancias (según los criterios especificados en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión 5 [DSM-5]; American Psychiatric Association 2013) en los dos años previos.

10.    Posibles participantes que, en opinión del investigador, corran riesgo de suicidio u homicidio (por ejemplo, antecedentes de intentos de suicidio u homicidio o respuesta afirmativa a la pregunta número 4 o 5 de la sección de ideas suicidas de la escala C-SSRS [Escala de valoración del riesgo de suicidio de Columbia]).

Trastornos cardiovasculares y hematológicos

11.    Antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares significativos, entre otros, (A) fibrilación auricular clínicamente sintomática con necesidad de tratamiento de mantenimiento. Nota: Podrán participar pacientes que hayan tenido fibrilación auricular no valvular que se haya resuelto más de un año antes y no se haya asociado a un ictus previo. (B) Enfermedad cardiovascular inestable o clínicamente significativa (por ejemplo, infarto de miocardio) en el último año. Nota: No se considera criterio de exclusión una insuficiencia cardíaca clasificada como cardiopatía de clase I o II según la New York Heart Association (NYHA) a menos que se haya asociado a hospitalización en los 12 meses previos. (C) Hipertensión no controlada (por ejemplo, presión arterial habitualmente >160 mm Hg de sistólica o >95 mm Hg de diastólica).

12.    Antecedentes de cualquier enfermedad hematológica clínicamente significativa.

Trastornos hepáticos y renales

13.    Disfunción hepática confirmada y sin explicación, según lo indicado por una AST o ALT
≥2 veces el límite superior de la normalidad (LSN), una bilirrubina total ≥1,5 veces el LSN o una fosfatasa alcalina ≥1,5 veces el LSN en la fase de selección.

Nota: No se excluirá a los posibles participantes con una bilirrubina total ≥1,5 veces el LSN que cumplan todos los criterios siguientes de síndrome de Gilbert:

·       Bilirrubina de predominio indirecto (no conjugada) en la fase de selección (bilirrubina directa dentro de los límites normales).

·       Ausencia de hepatopatía.

·       ALT, AST y FA ≤1 vez el LSN en la fase de selección.

·       Hemoglobina no disminuida significativamente en la fase de selección.

14.    Nefropatía crónica, indicada por un aclaramiento de creatinina <30 ml/min calculada en el laboratorio central con la fórmula de Cockcroft-Gault en la fase de selección y que sigue siendo <30 ml/min si se repite el análisis.

Infecciones

15.    Antecedentes o presencia de infección por el VIH, hepatitis B o hepatitis C no tratadas adecuadamente, en opinión del investigador.

16.    No podrán participar pacientes con infecciones activas o no controladas (por ejemplo, infecciones digestivas, SARS-CoV-2, gripe o virus respiratorio sincitial) hasta la resolución completa de los signos y síntomas.

Trastornos metabólicos y endocrinos

17.    Función tiroidea anormal que no se controla adecuadamente con medicación.

Nota: Podrá repetirse el proceso de selección de un candidato si, en opinión del investigador, no se ha producido mejoría de la cognición después de 12 semanas de tratamiento adecuado de la función tiroidea.

18.    Diabetes no controlada o mal controlada.

Nota: Podrá repetirse el proceso de selección de un candidato después de 12 semanas para permitir la optimización del control de la diabetes.

Otros

19.    Hipersensibilidad conocida (o previa) a cualquier excipiente de RO7269162.

20.    Antecedentes o presencia activa de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).

21.    Antecedentes médicos de una neoplasia maligna, con las excepciones siguientes:

o   Se considera curada y

No se está tratando activamente con antineoplásicos o radioterapia y, en opinión del investigador, no es probable que precise tratamiento en los próximos cinco años y

En caso de cáncer de próstata o carcinoma basocelular, ausencia de progresión significativa en los dos años previos.

o   Carcinoma in situ de cuello uterino tratado con éxito.

o   Cáncer de piel no melanocítico o melanoma in situ totalmente extirpado.

22.    Cualquier otra enfermedad grave o inestable que, en opinión del investigador, pueda progresar, reaparecer o cambiar en tal grado que suponga un riesgo especial para el participante, sesgue la evaluación del estado clínico o mental del participante en un grado significativo, dificulte la capacidad del participante para someterse a las evaluaciones del estudio o precise el equivalente de cuidados en una residencia u hospital. El monitor médico estará a disposición del investigador para asesorar y responder a cualquier pregunta.

Cirugía y hospitalización

23.    Cualquier intervención quirúrgica u hospitalización durante las cuatro semanas previas a la selección o programada o planificada previamente durante el período del estudio que, en opinión del investigador, pueda dificultar la elegibilidad para el estudio. El monitor médico estará a disposición del investigador para asesorar y responder a cualquier pregunta.

24.    Uso de cualquier medicamento prohibido antes del comienzo del estudio o durante el mismo (véanse más detalles en la Sección 6.5.2).

Experiencia en estudios clínicos previos o simultáneos

25.    Cualquier administración previa de RO7269162.

26.    Administración en el año previo al momento basal de cualquier inmunoterapia activa (vacuna) que se esté evaluando para prevenir o retrasar el deterioro cognitivo.

Nota: En este estudio podrán participar antes pacientes en los que pueda documentarse que fueron aleatorizados a recibir placebo.

27.    Administración en el año previo al momento basal de cualquier inmunoterapia pasiva (inmunoglobulina) u otro fármaco biológico de acción prolongada que se esté evaluando para prevenir o retrasar el deterioro cognitivo.

Nota: En este estudio podrán participar antes pacientes en los que pueda documentarse que fueron aleatorizados a recibir placebo.

28.    Cualquier otro tratamiento experimental, incluidas moléculas pequeñas antiamiloide (es decir, inhibidores de BACE y de la γ-secretasa y otros moduladores de la γ-secretasa) en el plazo de cinco semividas o en las 16 semanas previas a la selección (calculadas a partir de la última visita de seguimiento de la seguridad del estudio anterior), lo que suponga más tiempo.

Nota: En este estudio podrán participar pacientes en los que pueda documentarse que fueron aleatorizados a recibir placebo.

Criterios de exclusión relacionados con los procedimientos del estudio

29.    Según el evaluador central de RM, signos de cualquiera de las circunstancias siguientes en la RM:

o   Cualquier lesión de la sustancia blanca que se corresponda con una puntuación global de Fazekas de 3, que exige la presencia de al menos una lesión hiperintensa confluente en la secuencia FLAIR (inversión-recuperación con atenuación de líquidos) que mide ≥20 mm en cualquier dimensión.

30.    Incapacidad de tolerar los procedimientos de RM o contraindicación de la RM a causa de, por ejemplo, presencia de marcapasos no compatibles con la RM, grapas de aneurismas, válvulas cardíacas artificiales, implantes de oído u objetos metálicos extraños en los ojos, la piel o el cuerpo que contraindiquen la RM, o cualquier otro antecedente clínico o hallazgo en la exploración que, en opinión del investigador, suponga un posible riesgo en combinación con la RM.

31.    Contraindicación de la punción lumbar, como coagulopatía, anticoagulación concomitante (excepto la monoterapia con un antiagregante plaquetario como ácido acetilsalicílico o clopidogrel), trombocitopenia u otros factores, como antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa a anestésicos locales (por ejemplo, xilocaína) que, en opinión del investigador, puedan impedir la práctica segura de una punción lumbar.

Nota: A criterio del investigador, podrá permitirse una intervención quirúrgica lumbar previa o la existencia de una deformidad de la región lumbosacra que no dificulte la práctica segura de una punción lumbar.

32.    Contraindicación de la PET (por ejemplo, incapacidad para permanecer tumbado o quieto durante la prueba) o intolerancia a PET previas (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad previas a cualquier ligando de PET o sustancia utilizada en pruebas de imagen o imposibilidad de participar y cumplir los requisitos de PET previas).

33.    Participación previa en otros estudios de investigación o asistencia clínica en el último año de forma tal que la exposición a la radiación total supere los límites locales o nacionales anuales.