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Estudio de crenezumab versus placebo para evaluar la eficacia y seguridad en los participantes con Alzheimer (EA) en fase prodrómica a leve (CREAD 2)
Trastorno neurodegenerativo Enfermedad de Alzheimer (EA)
Detalles básicos
Promotor del estudio
Hoffmann-La Roche
Fase
Fase III
Identificador del ensayo
NCT03114657, BN29553, 2016-003288-20
Indicación
Enfermedad de Alzheimer
Título oficial del estudio
Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de crenezumab en pacientes con enfermedad de Alzheimer de prodrómica o leve.
Resumen del ensayo clínico
Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer (EA) se centran en el tratamiento sintomático con el objetivo de potenciar la función sináptica y cognitiva.
Sin embargo, observaciones han relacionado la acumulación de péptidos A con la progresión en la enfermedad de Alzheimer. Esta hipótesis sugiere que la superproducción de A o la incapacidad de limpiar de manera efectiva este péptido lleva a la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, actuar sobre A y después desplazar A del cerebro es un acercamiento racional para modificar la progresión en enfermedad de Alzheimer.
Las consideraciones de eficacia que son clave para la selección de una molécula apropiada que actué sobre A incluyen la selección de anticuerpos monoclonales (AcM) que:
1) Se uniese a varias formas potencialmente tóxicas de A.
2) Disminuyese las concentraciones de A y la cantidad de placas de amiloide en el Sistema Nervioso Central (SNC).
3) Aliviase los déficit conductuales en modelos animales preclínicos.
Tales criterios motivaron la elección de crenezumab.
Los resultados de la fase II revelaron la ausencia de un efecto constante del tratamiento con la dosis inferior (300 mg SC c2s) y un efecto del tratamiento con la dosis superior (15 mg/kg IV c4s) que aumentaba en los pacientes con un mini examen del estado mental (MMSE) de 22-26. Considerados en conjunto con el perfil de seguridad observado en el programa en fase II, estos datos apuntan a que no se había investigado plenamente el margen terapéutico. Por consiguiente, se propuso la utilización de una dosis superior (60 mg/kg IV c4s) en los estudios en fase III para obtener una eficacia mayor manteniendo un perfil favorable de beneficios y riesgos.
Además, los avances recientes en esta materia en particular con los datos del AcM contra A aducanumab respaldan la idea de que son necesarias dosis superiores a las empleadas en los estudios en fase II finalizados para eliminar el amiloide y resultar eficaces en la población con enfermedad de Alzheimer.
Criterios de selección
Todos
≥ 50 Años & ≤ 85 Años
No
Criterios de inclusión
- 50 a 85 años de edad, inclusive, en la selección.
- 40 a 120 kg de peso, inclusive.
- Disponibilidad de un cuidador.
- Dominio del idioma utilizado en el centro del estudio.
- Disposición y capacidad para completar todos los aspectos del estudio (como resonancia magnética, punción lumbar [si procede], genotipificación clínica y PET [si procede]); el paciente debe ser capaz de completar las evaluaciónes solo o con la ayuda del cuidador.
- Agudeza visual y auditiva adecuada, en opinión del investigador, suficiente para realizar las pruebas neuropsicológicas (se permiten las gafas y los audífonos).
- Para varones y mujeres: Usar métodos anticonceptivos adecuados o compromiso de no mantener relaciones sexuales durante al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Para varones solamente: Compromiso de no donar semen durante el tratamiento y al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Signos del proceso mórbido de la enfermedad de Alzheimer, mediante una evaluación positiva del amiloide en las concentraciones de Aβ1–42 en el líquido cefalorraquídeomedidas con el sistema analítico Elecsys β-Amyloid(1-42) O en la PET del amiloide según la evaluación cualitativa en un laboratorio central de PET.
- Demostración de una función anormal de la memoria antes de la selección (hasta 4 semanas antes de empezarla) o en la selección.
- Signos de deterioro retrospectivo confirmados mediante un formulario de verificación del diagnóstico.
- Síntomas leves, definidos por una puntuación ≥ 22 puntos en el MMSE en la selección y una CDR-GS de 0,5 o 1,0. El MMSE puede hacerse antes de la selección (hasta 4 semanas antes de empezarla) o durante la misma.
- Cumplimiento de los criterios clínicos esenciales del NIAAA para probable demencia por enfermedad de Alzheimero enfermedad de Alzheimer prodrómica.
- Si el paciente está recibiendo medicamentos sintomáticos para la enfermedad de Alzheimer, la pauta posológica debe haberse mantenido estable durante 3 meses antes de la selección.
- La inclusión está sujeta a una revisión de los criterios clínicos en la selección.
- El paciente debe haber completado al menos 6 años de escolarización después de los 5 años de edad.
- Para el reclutamiento en la fase de extensión china, los pacientes deben tener su residencia en la República Popular de China.
Criterios de exclusión
- Cualquier signo de un trastorno distinto de la enfermedad de Alzheimer que pueda afectar a la cognición.
- Historia de cualquier enfermedad que pueda resultar en discapacidad cognitiva incluyendo:
- Infecciones con secuelas neurológicas como sífilis.
- Trastornos autoinmunitarios sistémicos que puedan causar una enfermedad neurológica progresiva con déficit cognitivos asociados.
- Antecedentes de traumatismo grave del SNC (p. ej., contusión cerebral).
- Antecedentes o presencia de tumor intracraneal (p. ej., glioma).
- Antecedentes o presencia de una enfermedad vascular clínicamente evidente que podría afectar al encéfalo y que, en opinión del investigador, pueda afectar a la función cognitiva.
- Antecedentes o presencia de cualquier ictus con síntomas clínicos en los 2 años anteriores, o antecedentes documentados en los 6 últimos meses de un episodio agudo indicativo, en opinión del investigador, de un accidente isquémico transitorio.
- Presencia en la resonancia magnética de cualquier ictus cortical con independencia de la edad.
- Antecedentes de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, depresión mayor o trastorno bipolar.
- Riesgo de suicidio en opinión del investigador.
- Abuso o dependencia de alcohol o sustancias.
- Incapacidad para tolerar los procedimientos de resonancia magnética o contraindicación de la resonancia magnética.
- Signos en la resonancia magnética de: a) > 2 infartos lagunares, b) cualquier infarto territorial > 1 cm3, o c) cualquier lesión en la sustancia blanca que corresponda a una puntuación global de Fazekas de 3 que requiera al menos 1 lesión hiperintensa confluyente en la secuencia FLAIR y que tenga ≥ 20 mm en cualquier dimensión.
- Signos de más de 4 microhemorragias o zonas de hemosiderosis leptomeníngea (ARIA-H) en la revisión central.
- Presencia de una vasculopatía cerebral importante en opinión del evaluador central de la resonancia magnética.
- Pacientes con trastornos cardiovasculares, trastornos hepáticos/renales, infecciones y trastornos inmunitarios y trastornos metabólicos/endocrinos definidos en el protocolo.
- Antecedentes de cáncer a no ser que se considera curado o que no es probable que precise tratamiento en los próximos 5 años.
- Concentraciones de ácido fólico o vitamina B12 en la selección que sean suficientemente bajas o se mantengan bajas en un nuevo análisis, de forma que la carencia contribuya al deterioro cognitivo.
- Hemoglobina A1c > 8% (se permitirá un nuevo análisis si está ligeramente elevada) o diabetes insulinodependiente mal controlada (incluidos los episodios de hipoglucemia).
- Mujer embarazada, en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada durante el estudio.
- Acceso venoso periférico deficiente.
- Otras causas de discapacidad intelectual que puedan explicar los déficit cognitivos observados en la selección.
- Apnea del sueño que requiere tratamiento u otras enfermedades respiratorias importantes que probablemente produzcan deterioro cognitivo.
- Anomalías clínicamente importantes en la sangre o la orina en la selección que se mantengan en un nuevo análisis.
- Alteración de la coagulación.
- Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados o a proteínas de fusión.
- Cualquier otra enfermedad grave o inestable que, en opinión del investigador o el promotor, pueda progresar, reaparecer o cambiar en tal grado que suponga un riesgo especial para el paciente, sesgue la evaluación del estado clínico o mental del paciente en un grado significativo, dificulte la capacidad del paciente para someterse a las evaluaciones del estudio o precise el equivalente de unos cuidados en una residencia o un hospital.
- Residencia en un centro especializado de enfermería, como una clínica de reposo o un centro de cuidados prolongados: Los pacientes que tengan que ingresar en uno de estos centros durante el ensayo podrán continuar en el estudio y ser objeto de un seguimiento de la eficacia y la seguridad, siempre que dispongan de un cuidador que cumpla los requisitos mínimos.
La siguiente información proviene de la página web de acceso público ClinicalTrials.gov y ha sido editada con un lenguaje más comprensible.
La siguiente información se origina en el sitio web de acceso público ClinicalTrials.gov y no ha sido modificada.
Results Disclaimer
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Resultados del estudio
LPS_BN29552.docx
(PDF, 0.6 MB)
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