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Un estudio para investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia de RO7204239 en combinación con risdiplam (RO7034067) en pacientes con atrofia muscular espinal (AME)
- Enfermedad muscular y de los nervios periféricos
- Atrofia muscular espinal (AME)
Ten en cuenta que el estado de reclutamiento del ensayo en tu centro puede diferir del estado general del estudio porque algunos centros del estudio pueden iniciar el reclutamiento antes que otros.
Estado del ensayo:
Reclutando
Este ensayo tiene lugar en
Ciudades
- Barcelona
- Birmingham
- Boston
- Esplugas de Llobregat
- Gdańsk
- Gent
- Génova
- Headington
- Kagoshima
- Kobe
- Lisboa
- Lisbon
- Liège
- London
- Madrid
- Milano
- Montréal
- New York
- Poznań
- Randwick
- Roma
- Shinjuku City
- Torrette
- Utrecht
- València
- Warszawa
- Zagreb
- Łódź
Identificador del ensayo:
NCT05115110 BN42644
Resumen del ensayo clínico
Risdiplam ayuda al organismo a producir más proteína motoneurona de supervivencia (SMN) en todo el cuerpo. Esto significa que se pierden menos motoneuronas (células nerviosas que transmiten impulsos de los nervios a los músculos para provocar el movimiento), lo que puede mejorar el funcionamiento de los músculos en las personas con AME. El RO7204239 es un anticuerpo antimiostatina en fase de investigación diseñado para actuar contra la miostatina. La miostatina desempeña un papel importante en la regulación del tamaño del músculo esquelético mediante el control del crecimiento. La inhibición de la miostatina puede ayudar a los músculos a aumentar de tamaño y fuerza. RO7204239 en combinación con risdiplam, que está diseñado para aumentar la cantidad de proteína SMN en todo el cuerpo, tiene el potencial de mejorar aún más la función motora y los resultados clínicos para las personas que viven con AME. Este ensayo estudiará 1) La seguridad y eficacia de RO7204239 en combinación con risdiplam en pacientes de 2 a 10 años con atrofia muscular espinal (AME) que son ambulantes o no ambulantes, y 2) la eficacia y seguridad de RO7204239 en combinación con risdiplam en pacientes de 2 a 25 años con AME que son ambulantes.
Hoffmann-La Roche
Promotor del estudio
Fase II/Fase III
Fase
NCT05115110,BN42644
Código del estudio
Todos
Sexo
≥2 Años & ≤ 25 Años
Edad
No
Voluntarios sanos
1. ¿Por qué es necesario el ensayo clínico MANATEE?
El risdiplam actúa ayudando al organismo a producir más proteína SMN (proteína de supervivencia de las motoneuronas) en todo el cuerpo. Esto supone que se pierden menos motoneuronas (células que transmiten impulsos de los nervios a los músculos, lo que causa el movimiento), lo que puede mejorar el funcionamiento de los músculos en las personas con atrofia muscular espinal (también conocida como AME). El RO7204239 actúa disminuyendo la cantidad de miostatina, una proteína que puede reducir el crecimiento y el desarrollo musculares, presente en el organismo. El RO7204239 con risdiplam podría ejercer un efecto combinado para mejorar la función muscular en las personas con AME. En este ensayo clínico se pretende comparar los efectos, positivos o negativos, de RO7204239 más risdiplam con los de un placebo (medicamento sin principios activos) más risdiplam en personas con AME.
2. ¿En qué consiste el ensayo clínico MANATEE?
En este ensayo clínico se está reclutando a personas de entre 2 y 25 años de edad con AME. Este ensayo clínico se divide en dos partes.
En la parte 1 se evaluará la seguridad de RO7204239 más risdiplam y se identificará una dosis de RO7204239 que podría beneficiar a las personas con AME. En la parte 2 se utilizará la dosis de RO7204239 identificada durante la parte 1 y se estudiará su eficacia al combinarla con risdiplam, así como la seguridad de la combinación en un mayor número de personas con AME. Usted, o su hijo, solo participará en una parte de este ensayo clínico.
Las personas que participen en este ensayo clínico (participantes) recibirán una dosis diaria de risdiplam (dosis aprobada) durante la totalidad del ensayo. Los participantes en la parte 1 que no hayan recibido tratamiento previo con risdiplam durante al menos 8 semanas seguidas antes de incorporarse a este ensayo clínico y todos los participantes en la parte 2 recibirán risdiplam en monoterapia durante al menos 8 semanas. A continuación, se administrará el tratamiento combinado de la manera siguiente:
Parte 1: RO7204239 o placebo cada 4 semanas durante 6 meses. A continuación, los participantes que hayan recibido placebo y risdiplam cambiarán de tratamiento, de modo que todos recibirán RO7204239 y risdiplam durante 18 meses más.
Parte 2: RO7204239 o placebo cada 4 semanas durante 18 meses.
Los participantes podrán continuar con el tratamiento con RO7204239 y risdiplam en una fase de extensión abierta del ensayo clínico durante un máximo de 2 años más. Se vigilará a los participantes en el centro durante al menos 6 horas después de las dos primeras inyecciones de RO7204239 y durante 2 horas después de las demás inyecciones. El médico del ensayo clínico verá a los participantes de forma periódica durante la totalidad del ensayo. En estas visitas al hospital se realizarán evaluaciones para comprobar la respuesta al tratamiento y detectar los posibles efectos secundarios que hayan podido presentar los participantes. La duración total de la participación en el ensayo clínico rondará los 4 años, incluida la fase de extensión. Los participantes podrán interrumpir el tratamiento del ensayo y abandonar el ensayo clínico en cualquier momento. Una vez interrumpido el tratamiento, los participantes acudirán a visitas de seguimiento con el médico del ensayo clínico 3 y 6 meses después de recibir la última dosis.
3. ¿Cuáles son los principales criterios de valoración del ensayo clínico MANATEE?
Los principales criterios de valoración del ensayo clínico (los principales resultados que se miden en el ensayo para comprobar si ha funcionado el medicamento) son:
Parte 1
- Número y gravedad de los efectos secundarios.
- Cómo procesa el organismo el RO7204239 y el risdiplam.
- Cómo afecta el RO7204239 al sistema inmunitario y efectos químicos del RO7204239 en el organismo.
- Variación del tamaño de los músculos de los participantes.
Parte 2
- Eficacia del RO7204239, basada en la variación de la capacidad física y la fuerza de los participantes.
Los otros criterios de valoración de la parte 2 del ensayo clínico son:
- Número y gravedad de los efectos secundarios.
- Cómo procesa el organismo el RO7204239 y el risdiplam.
- Cómo afecta el RO7204239 al sistema inmunitario.
- Variación del tamaño de los músculos de los participantes.
4. ¿Quién puede participar en este ensayo clínico?
En este ensayo pueden participar personas que:
- Tengan AME confirmada mediante diagnóstico genético.
- Tengan una edad de entre 2 y 10 años (parte 1) o de entre 2 y 25 años (parte 2).
- Puedan caminar/correr (partes 1 y 2) O sentarse sin ayuda y llevarse un vaso a la boca (únicamente en la parte 1).
Es posible que una persona no pueda participar en este ensayo en caso de que no puede someterse a las exploraciones necesarias durante el mismo o de que haya tomado determinados medicamentos.
5. ¿Qué tratamiento experimental recibirán los participantes en este ensayo clínico?
Cada parte del ensayo consta de dos fases. La primera fase será «doble ciego», lo que significa que ni los participantes ni el médico del ensayo clínico podrán elegir ni conocer el grupo del que formen parte los participantes hasta que finalice dicha fase. Así se ayuda a evitar sesgos y expectativas sobre lo que sucederá. Sin embargo, el médico del ensayo clínico podrá averiguar en qué grupo se encuentra el participante en caso de que corra peligro su seguridad. La fase doble ciego será «controlada con placebo», lo que significa que uno de los grupos recibirá una sustancia sin principios activos (también conocida como «placebo»), que tiene el mismo aspecto que el fármaco que se está probando, pero no contiene ningún medicamento real. La comparación de los resultados de los diferentes grupos ayudará a los investigadores a saber si los cambios observados son consecuencia del fármaco o producto del azar.
En la fase doble ciego de cada parte se dividirá a todos los participantes en dos grupos al azar (como a cara cruz) y se administrará RO7204239 O placebo, en forma de inyección bajo la piel cada 4 semanas, así como risdiplam, administrado en forma de líquido para tragar en casa una vez al día. Los participantes tendrán un 66 % (2 de 3; parte 1) o un 50% (1 de 2; parte 2) de posibilidades de recibir RO7204239 y un 33 %(1 de 3; parte 1) o un 50 % (1 de 2; parte 2) de posibilidades de recibir placebo. La fase doble ciego durará 6 meses en los participantes en la parte 1 y 18 meses en los participantes en la parte 2.
La segunda fase de cada parte será «abierta», lo que significa que todas las personas implicadas, incluidas los participantes y el médico del ensayo clínico, conocerán el tratamiento del ensayo clínico que se administre a cada participante; todos recibirán RO7204239 más risdiplam en la fase abierta.
6. ¿Existe algún riesgo o beneficio por participar en este ensayo clínico?
Es posible que, en el momento del ensayo, no se conozca por completo la seguridad o la eficacia del tratamiento experimental o su uso. La mayoría de los ensayos entrañan ciertos riesgos para los participantes. Sin embargo, es posible que no sean mayores que los riesgos relacionados con la asistencia médica habitual o la progresión natural de la enfermedad. Se informará a las personas que deseen participar de los riesgos y beneficios de participar en el ensayo clínico, así como de los de cualquier procedimiento, prueba o evaluación adicional a los que se les pida que se sometan. Todos ellos se describirán en un documento de consentimiento informado (un documento que proporciona la información que necesitan las personas para decidir participar voluntariamente en el ensayo clínico).
Riesgos asociados a los fármacos del ensayo clínico
Los participantes podrían sufrir efectos secundarios (efectos no deseados de un fármaco o un tratamiento médico) de los fármacos utilizados en este ensayo clínico. Los efectos secundarios pueden ser desde leves hasta graves e incluso poner en peligro la vida y pueden variar en cada persona. Se vigilará estrechamente a los participantes durante el ensayo clínico y se realizarán evaluaciones de la seguridad de forma periódica. El RO7204239 aún no se ha probado en personas con AME. Por este motivo, es posible que por ahora no se conozcan todos los posibles efectos secundarios de este fármaco. Se informará a los participantes de los posibles efectos secundarios basándose en los estudios de laboratorio y en los conocimientos sobre fármacos parecidos. Se informará a los participantes de los efectos secundarios conocidos del risdiplam (administrado en forma de líquido para tragar) y de sus posibles efectos secundarios basándose en los estudios realizados en seres humanos y de laboratorio y en los conocimientos sobre fármacos parecidos. El RO7204239 y el placebo se administrarán mediante una inyección bajo la piel; se informará a los participantes de los efectos secundarios conocidos de las inyecciones bajo la piel.
Posibles beneficios asociados al ensayo clínico
La salud de los participantes podría mejorar, o no, por el hecho de participar en el ensayo clínico. No obstante, la información recogida podría ayudar a otras personas con enfermedades parecidas en el futuro.
Resumen del ensayo clínico
Risdiplam ayuda al organismo a producir más proteína motoneurona de supervivencia (SMN) en todo el cuerpo. Esto significa que se pierden menos motoneuronas (células nerviosas que transmiten impulsos de los nervios a los músculos para provocar el movimiento), lo que puede mejorar el funcionamiento de los músculos en las personas con AME. El RO7204239 es un anticuerpo antimiostatina en fase de investigación diseñado para actuar contra la miostatina. La miostatina desempeña un papel importante en la regulación del tamaño del músculo esquelético mediante el control del crecimiento. La inhibición de la miostatina puede ayudar a los músculos a aumentar de tamaño y fuerza. RO7204239 en combinación con risdiplam, que está diseñado para aumentar la cantidad de proteína SMN en todo el cuerpo, tiene el potencial de mejorar aún más la función motora y los resultados clínicos para las personas que viven con AME. Este ensayo estudiará 1) La seguridad y eficacia de RO7204239 en combinación con risdiplam en pacientes de 2 a 10 años con atrofia muscular espinal (AME) que son ambulantes o no ambulantes, y 2) la eficacia y seguridad de RO7204239 en combinación con risdiplam en pacientes de 2 a 25 años con AME que son ambulantes.
Hoffmann-La Roche
Promotor del estudio
Fase II/Fase III
Fase
NCT05115110,BN42644
Identificador del ensayo
RO7204239, Placebo, Risdiplam
Medicamento
Atrofia Muscular Espinal (AME)
Indicación
Título oficial del estudio
Estudio multicentro de continuación en dos partes, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego para investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia de RO7204239 en combinación con risdiplam (RO7034067) en pacientes con atrofia muscular espinal
Criterios de selección
Todos
Sexo
≥2 Años & ≤ 25 Años
Edad
No
Voluntarios sanos
Criterios de inclusión
- Diagnóstico genético confirmado de AME autosómica recesiva 5q.
- Solo en la parte 2: Disponibilidad del número de copias del gen SMN2 determinado previamente mediante análisis genético y registrado en la historia clínica del participante.
- Atrofia muscular espinal sintomática, según el criterio clínico del investigador.
- Edad en la selección:
- Cohortes A, B y D de la parte 1: 5-10 años, ambos inclusive.
- Cohorte C de la parte 1: 2-4 años, ambos inclusive.
- Parte 2: 2-25 años, ambos inclusive.
- Solo en las cohortes A, B y C de la parte 1 y en la parte 2: Capacidad ambulante, entendiéndose como tal la capacidad de caminar/correr sin ayuda (es decir, sin el uso de dispositivos de ayuda como bastones, muletas, andadores , ayuda de otra persona o de la mano, suspensores, aparatos ortopédicos, ortesis supramaleolares o cualquier otro tipo de apoyo) 10 metros en no más de 30 segundos, según la prueba cronometrada de caminar/correr 10 metros [10MWRT]), en el período de selección.
- Solo en la cohorte D de la parte 1: Capacidad de sentarse, definida por:
- Puntuación de 3 en el apartado 9 de la escala MFM32. Mantiene la sedestación sin apoyo de las extremidades superiores y mantiene el contacto entre las dos manos durante 5 segundos.
- Puntuación de al menos 2 en el apartado 10 de la escala MFM32. Estando sentado se inclina hacia delante, toca una pelota de tenis y vuelve a la posición de sentado, con o sin apoyo de las extremidades superiores.
- Solo en la cohorte D de la parte 1: Capacidad de levantar hasta la boca un vaso de plástico estándar con una pesa de 200 g, utilizando ambas manos en caso necesario, definida por una puntuación de 3 en el apartado de entrada del módulo de extremidades superiores revisados (RULM).
- Podrán participar pacientes que hayan recibido terapias modificadas de la enfermedad para la AME previa, siempre que:
- Se haya recibido onasemnogén abeparvovec al menos 90 días antes de la selección. Antes de recibir risdiplam, los participantes deberán reducir gradualmente los corticoides hasta suspenderlos. Además, deberá presentar valores normales de pruebas de función hepática, parámetros de coagulación, plaquetas y troponina I 90 días después de la administración de onasemnogén abeparvovec o al menos un mes después de la reducción gradual de los corticoides, lo que ocurrirá más tarde.
- Se haya recibido la última dosis de nusinersén al menos 90 días antes de la selección.
- Se sustituya el risdiplam por el medicamento en investigación suministrado por el centro.
- Documento de consentimiento informado firmado.
- Documento de asentimiento firmado cuando proceda y siempre que sea posible, según lo determinado por la edad del paciente y las normas de cada centro y país.
- Documento de consentimiento informado firmado del cuidador.
- Capacidad y disposición a cumplir el protocolo del estudio ya completar todos los procedimientos, determinaciones y visitas del estudio.
- Prueba de embarazo negativa en el período de selección en las mujeres con capacidad de procrear.
- Las mujeres con capacidad de procrear o que puedan alcanzar dicha capacidad durante el estudio deberán comprometerse a practicar abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y 17 meses después de la dosis final de RO7204239 y 28 días. . . después de la dosis final de risdiplam
- Varones que se espera que alcancen la madurez sexual durante el estudio: deberán comprometerse a practicar abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) oa utilizar métodos anticonceptivos, y aceptarán abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante los 28 días posteriores a la dosis final de risdiplam y los 4 meses posteriores a la dosis final de RO7204239.
Criterios de exclusión
- Exclusivamente para las cohortes A y B de la parte 1: Presencia de contraindicaciones de la RM, dificultades para mantener una posición prolongada en decúbito supino o cualquier otro antecedente clínico o dato de la exploración que suponga un posible riesgo en combinación con la RM.
- Exclusivamente para la cohorte D de la parte 1
- Incapacidad para adoptar la posición correcta para garantizar una calidad adecuada de la adquisición de las DEXA, según lo determinado por el técnico de DEXA.
- Presencia de contracturas en la selección que puedan interferir en la adquisición de las DEXA o en las evaluaciones funcionales, según lo confirmado por el técnico de DEXA y el evaluador clínico.
- Solo para los participantes capaces de dar pasos: capacidad para caminar sin ayuda 10 metros en <=30 segundos, según la medición de la prueba cronometrada 10MWRT en la selección.
- Escoliosis grave (curvatura >40°) en la selección, según la radiografía más reciente del participante realizada conforme a la práctica habitual, o escoliosis que interferiría en las evaluaciones funcionales, según lo confirmado por el evaluador clínico. No se requiere una radiografía si no está clínicamente indicada.
- Participantes que requieran ventilación invasiva, traqueostomía o uso de ventilación no invasiva durante el día.
- Exclusivamente para la parte 2: Inicio reciente (en los 6 meses previos a la selección) de un tratamiento con salbutamol oral u otro agonista adrenérgico β2 por vía oral.
- Participación simultánea o previa en cualquier estudio de un fármaco o dispositivo en investigación en los 90 días previos a la selección, o el equivalente a 5 semividas del fármaco, lo que suponga más tiempo. En el caso de los participantes que hayan completado un estudio de riesgo o hayan participado en un estudio de nusinersén o de onasemnogén abeparvovec, se aplicarán los criterios descritos en la sección 5.1 del protocolo.
- Recepción previa de terapias antimiostatina.
- Antecedentes de terapia celular.
- Hospitalización por un episodio pulmonar en los dos últimos meses u hospitalización prevista en el momento de la selección.
- Práctica de una intervención quirúrgica previa por escoliosis o fijación de la cadera en los seis meses previos a la selección o previsión de practicarla en los 9 meses (parte 1) o 21 meses (parte 2) siguientes.
- Presencia de enfermedades gastrointestinales, renales, hepáticas, endocrinas o del aparato cardiovascular inestables que se consideran clínicamente significativas.
- Presencia de anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas en el período de selección (por ejemplo, intervalo QT corregido mediante la fórmula de Bazett [QTcB] ≥460 ms en niños de hasta 10 años, con uso del QTcB porque la corrección de Bazett resulta más adecuada en los niños pequeños), según el promedio de tres determinaciones, o enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes familiares de síndrome del QT largo congénito o antecedentes familiares de muerte súbita) indicativas de un riesgo para la seguridad de los participantes.
- Hallazgos anormales clínicamente significativos en el ecocardiograma de selección.
- Presencia de cualquier enfermedad importante en el mes previo a la selección.
- Recepción de cualquier sustrato de MATE1/2K en las dos semanas previas a la selección.
- Intolerancia hereditaria a la fructosa.
- Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos en los 90 días previos a la selección: riluzol, ácido valproico, hidroxicarbamida, fenilbutirato sódico, derivados del butirato, creatina, carnitina, hormona del crecimiento, esteroides anabolizantes, probenecid, inhibidores de la acetilcolinesterasa, fármacos que podrían aumentar o disminuir la fuerza muscular y fármacos con un efecto inhibidor conocido o supuesto de la histona desacetilasa (HDAC). En el estudio podrán participar pacientes que estén recibiendo corticoides inhalados, administrados mediante un nebulizador o inhalador.
- Anomalías clínicamente significativas en los resultados analíticos (por ejemplo, valor de ALT >1,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], a menos que la elevación de la ALT se considere de origen muscular [es decir, en ausencia de otros signos de hepatopatía], lo que ha de verse respaldado por una elevación de la creatina-cinasa y la LDH). Los valores de creatina-cinasa situados fuera del intervalo normal deberán valorarse a la luz de la AME subyacente del participante; unos valores elevados no se excluirán del estudio, por sí solos, al posible participante. En caso de resultados inciertos o dudosos, podrán repetirse las determinaciones realizadas durante la selección antes de la inclusión (día -1 de preinclusión) para confirmar la elegibilidad.
- Hipersensibilidad confirmada o presunta a RO7204239 o risdiplam oa los componentes de sus formulaciones.
- Presencia de una enfermedad o trastorno concomitante que podría interferir, o cuyo tratamiento podría interferir, en la realización del estudio o que suponga un riesgo inaceptable para el participante en el estudio.
- Antecedentes de cualquier neoplasia maligna.
- Antecedentes clínicamente relevantes de reacción anafiláctica con necesidad de apoyo inotrópico.
- Presencia de condiciones anormales de la piel, pigmentación o lesiones en la zona prevista para la inyección SC (abdomen) que podrían impedir la visualización de posibles reacciones en el lugar de inyección a RO7204239.
- Inmovilización, intervención quirúrgica, fractura o traumatismo de las extremidades superiores o inferiores en los 90 días previos a la selección.
- Mujer embarazada o en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 17 meses siguientes a la última dosis de RO7204239 o en los 28 días siguientes a la última dosis de risdiplam. Las mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en suero negativo en los 14 días previos a la inclusión (día -1 de preinclusión) o el momento basal (en las participantes en la parte 1 que no completen una visita de inclusión).