Estudio de fase Ib que evalúa la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de patasertib en combinación con atezolizumab y docetaxel en el cáncer de próstata resistente a castración metastásico.

• Tener >= 18 años.
• Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo del estudio.
• Adenocarcinoma de próstata sin diferenciación neuroendocrina o rasgos de células pequeñas.
• Enfermedad metastásica que no puede ser tratada con intención curativa.
• Castración quirúrgica o médica con nivel de testosterona sérica < 50 ng/dl (1,7 nM).
• Los pacientes tratados con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, deben haber iniciado este tratamiento 3 o 4 semanas antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben continuar recibiéndolo durante el tratamiento del estudio.
• Progresión del cáncer de próstata.
• Administración de al menos una terapia previa dirigida al RA de segunda generación (p. ej., abiraterona, enzalutamida, apalutamida).
• En los pacientes de la parte A del estudio: enfermedad visceral medible o adenopatía extrapélvica medible, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
• Disponibilidad para enviar un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o de un mínimo de 15 secciones seriadas de tumor, recién cortadas y no teñidas, de la muestra de tejido tumoral que se haya recogido más recientemente, para el análisis molecular en el laboratorio central.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida de >= 3 meses.
• Capacidad para tomar por via oral el fármaco del estudio.
• Función de órganos y médula ósea adecuada.
• Resolución o estabilización a grado 1 de las toxicidades resultantes de la terapia previa (exceptuando alopecia y neuropatía).
• Comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos y a no donar semen.

• Tratamiento previo con un inhibidor de AKT, PI3K o mTOR.
• Tratamiento previo con radio u otros radiofármacos terapéuticos para cáncer de próstata.
• Tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulatorio o coinhibitorio de linfocitos T (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).
• Tratamiento previo con docetaxel u otro agente quimioterápico para CPRCm o si se ha administrado quimioterapia en el entorno de la enfermedad hormonosensible y la última dosis se ha administrado > 12 meses antes de la inclusión, el paciente será elegible.
• En el subgrupo de pacs de la parte B de docetaxel, serán elegibles un máximo de 5 pacientes a condición de que dicho tratamiento con docetaxel haya fracasado en el entorno del CPRCm y el intervalo sin tratamiento docetaxel sea de >= 3 meses antes de la administración la primera dosis del tratamiento.
• Administración de una terapia en investigación en los 14 días previos al inicio tratamiento con el fármaco.
• Antecedentes o presencia confirmada de metástasis en el sistema nervioso central.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado.
• Las lesiones sintomáticas que sean controlables con radioterapia paliativa deben ser tratadas antes de la inclusión en el estudio. Se debe considerar la administración de terapia locorregional para las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo crecimiento pudiera causar déficits funcionales o dolor intratable (p. ej.metástasis epidurales que no están asociadas actualmente con compresión de la médula espinal), si fuese apropiado, antes de la inclusión.
• Procedimientos de cirugía menor no relacionados con el estudio <=5 días antes o procedimiento de cirugía mayor (invasiva) <=28 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento.
• Infección activa por virus de hepatitis C (VHC).
• Infección por virus de hepatitis B (VHB) (crónica o aguda).
• Infección por VIH confirmada.
• Derrame pleural o pericárdico o ascitis no controlados.
• Abuso de sustancias ilícitas o alcohol en los 12 meses previos a la selección, de acuerdo con el criterio del investigador.
• Síndrome de malabsorción u otros factores que pudieran interferir en la absorción entérica.
• Infección grave que ha requerido antibióticos en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento.
• Cualquier afección grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, de acuerdo con el criterio del IP impida al paciente participar y completar con seguridad el estudio.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de disfunción cardiovascular clínicamente significativa.

Criterio de exclusión específicos de ipatasertib

• Pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes específicos de ipatasertib quedarán excluidos de participar en el estudio:
  • Diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requiera insulina en el momento de la inclusión.
  • Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).
  • Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia de grado 2 no controlada o sin tratar.
  • Administración de un potente inhibidor o inductor de CYP3A en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio o durante el equivalente a 5 semividas de eliminación de ese fármaco en ese período (lo que sea más prolongado).

Criterio de exclusión específicos de atezolizumab

• Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax realizada en el período de selección.
• Pacientess sometidos previamente a trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos sólidos.
• Administración de vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento o que se requieran previsiblemente durante el tratamiento con atezolizumab o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o anticuerpos recombinantes humanos.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o durante el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco antes del inicio del tratamiento.
• Necesidad de tratamiento crónico con corticosteroides con dosis 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios o inmunosupresores para una enfermedad crónica.
• Tratamiento con medicaciones inmunosupresoras sistémicas  en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que se requiera previsiblemente en el transcurso del estudio.

Criterio de exclusión específicos de docetaxel

• Hipersensibilidad o contraindicaciones conocidas a cualquiera de los componentes de docetaxel, incluyendo su excipiente polisorbato 80.
• Neuropatía periférica de grado >= 2.