Estudio de fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado para evaluar el glofitamab como agente único frente al régimen elegido por el investigador en pacientes con linfoma de células del manto en recidiva o refractario

Los participantes potenciales serán elegibles para ser incluidos en el estudio únicamente si cumplen todos los siguientes criterios: 

• Firmar el formulario de consentimiento informado 
• Tener >= 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado 
• Tener capacidad y disposición para cumplir los procedimientos del protocolo del estudio 
• Esperanza de vida >= 12 semanas 
• Presentar LCM confirmado histológicamente, con documentación de sobreexpresión de ciclina D1 o presencia de t(11:14) 
• Presentar enfermedad en recidiva o refractaria, definida de la siguiente manera: 

        – Enfermedad en recidiva: definida como progresión de la enfermedad después del último régimen de tratamiento

        – Enfermedad refractaria: definida como la incapacidad de alcanzar RC o RP con el último régimen de tratamiento

• Haber recibido al menos >= 1 línea previa de tratamiento sistémico 

        – El tratamiento previo debe haber incluido un inhibidor de BTK y otra opción de tratamiento sistémico (por ejemplo, un régimen con un anticuerpo monoclonal antiCD20; quimioterapia previa; un agente dirigido como bortezomib, etc.)

                 – Los pacientes deben haber manifestado progresión de la enfermedad o recidiva tras completar un     tratamiento con un inhibidor de BTK o no haber alcanzado RP después de 12 semanas de tratamiento con un     inhibidor de BTK.

        – Las terapias locales (por ejemplo, radioterapia) no se considerarán líneas de tratamiento

• Disponibilidad confirmada de tejido tumoral, salvo que ello no se considere seguro a criterio del investigador. Se prefiere una muestra de una biopsia realizada antes del tratamiento. El tejido de archivo reciente es aceptable 
• Presentar al menos una lesión ganglionar medible (definida como aquellas que miden >= 1,5 cm) en dos dimensiones o una lesión extraganglionar medible (>= 1 cm) en dos dimensiones, evaluada en TC
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2 
• Para los pacientes incluidos en Francia: 

        - PCR negativa para SARS-CoV-2 en las 48 horas previas a la administración del tratamiento del estudio en cada ciclo de tratamiento

        - Estado de vacunación en conformidad con las guías/recomendaciones nacionales de Francia (COSV, ANRS, MIE)

• Resultado negativo en la prueba del VIH realizada en la selección, con la siguiente excepción: 

        - Los sujetos que presenten un resultado positivo en la prueba del VIH realizada en la selección son aptos siempre que antes de la inclusión en el estudio estén estabilizados con terapia antirretroviral durante al menos 4 semanas, presenten un recuento de CD4 >=200/µl, la carga viral sea indetectable y no hayan tenido infecciones oportunistas atribuibles a SIDA en los 12 últimos meses.

• Función hematológica adecuada (salvo que sea atribuible a la enfermedad subyacente) definida por los valores siguientes: 

            – Hemoglobina >= 8,0 g/dl (>= 80 g/l)

            – RAN >= 1,0x10^9 /l (>= 1000/µl)

            – Recuento de plaquetas >= 50 x 10^9 /l (>=50.000/µl)

            – Función renal adecuada, definida por un aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min

• Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, así como a no donar óvulos, según se especifica a continuación: 

Las mujeres participantes deben practicar la abstinencia sexual o utilizar dos métodos anticonceptivos, incluido al menos uno que tenga una tasa de fallos anual < 1%, durante al menos 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de lenalidomida, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 18 meses después de la última dosis de Gpt, 3 meses después de la última dosis de tocilizumab, 12 meses después de la última dosis de rituximab, 6 meses después de la última dosis de bendamustina y 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida. Las mujeres participantes deben abstenerse de donar óvulos durante estos mismos períodos. Se considera que una mujer es fértil si es postmenárquica, no se encuentra en fase postmenopáusica (definida por la presencia de amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos sin una causa identificada, más que la menopausia) y no es estéril de manera permanente debido a cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) o a otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mulleriana). Según esta definición, una mujer con ligadura de trompas se considera fértil. La definición de potencial de fertilidad se puede modificar para adaptarla a las guías o normas locales.

Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallos anual < 1% incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos solo de progestágeno que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Los anticonceptivos orales combinados no se recomiendan dado que los pacientes que toman lenalidomida tienen un mayor riesgo de tromboembolia venosa y arterial. Si una paciente está utilizando actualmente un anticonceptivo oral combinado, deberá cambiarlo por uno de los otros métodos eficaces permitidos. En general, los dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no están recomendados debido a los posibles riesgos de infección en el momento de la inserción y de sangrado menstrual más abundante, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Los métodos anticonceptivos hormonales se deben complementar con un método de barrera.

La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe valorar en relación con la duración del estudio clínico y con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, control de la ovulación, sintotérmico o cálculo del período postovulatorio) y la retirada no son métodos anticonceptivos adecuados. Si lo requieren las guías o las normas locales, el formulario de consentimiento informado local incluirá una descripción de los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente e información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual.

• Los participantes varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como no donar semen, según se especifica a continuación: 

Los participantes varones con pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o usar preservativo más un método anticonceptivo adicional que conjuntamente tengan una tasa de fallos anual < 1%, durante el período de tratamiento y al menos hasta 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 3 meses después de la última dosis de obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de tocilizumab, 6 meses después de la última dosis de rituximab, 3 meses después de la última dosis de bendamustina y 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida.

Los varones participantes deben abstenerse de donar semen durante estos mismos períodos. Los varones participantes con pareja embarazada deben comprometerse a practicar la abstinencia o usar preservativo durante el período de tratamiento y al menos hasta 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 3 meses después de la última dosis de obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de tocilizumab, 6 meses después de la última dosis de rituximab, 6 meses después de la última dosis de bendamustina y 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida para evitar la exposición del embrión.

La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe valorar en relación con la duración del estudio clínico y con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, control de la ovulación, sintotérmico o cálculo del período postovulatorio) y la retirada no son métodos anticonceptivos adecuados. Si lo requieren las guías o las normas locales, el formulario de consentimiento informado local incluirá una descripción de los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente e información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual.

• Los participantes que reciban tratamiento basado en lenalidomida deben comprometerse a cumplir todos los requisitos locales del plan de minimización de riesgos de lenalidomida, que incluye el programa global de prevención de embarazo. 

                    En todos los países en los que está aprobada lenalidomida hay un plan de minimización de riesgos                     vigente, que incluye un programa de prevención de embarazo. Los pacientes que reciban lenalidomida                     deben seguir dicho plan.

        - Solo para los centros de EE.UU.: De acuerdo con los requisitos estándar de la estrategia de evaluación y         mitigación de riesgos de Revlimid (REMS, por sus siglas en inglés), todos los médicos que prescriban         lenalidomida para los pacientes de la investigación incluidos en este estudio y todos los pacientes de la         investigación incluidos en este estudio, deben estar registrados y cumplir todos los requisitos del programa         REMS de lenalidomida (http://www.lenalidomiderems.com/).

        - Para los centros fuera de EE.UU.: Los pacientes serán asesorados sobre la prevención de embarazo antes         de que se les dispense la medicación para asegurarse de que el paciente ha cumplido todos los requisitos,         incluyendo el uso de métodos anticonceptivos y las pruebas de embarazo, y que entiende los riesgos         asociados con lenalidomida. No se dispensará el fármaco hasta que se documente esta medida junto con el         documento de orientación sobre educación y asesoramiento cumplimentado (véanse los planes para el         manejo del riesgo y la prevención de embarazo para lenalidomida). El asesoramiento incluye confirmar con la         paciente que se han realizado las pruebas de embarazo requeridas y que los resultados eran negativos. Se         entregará una hoja de información sobre lenalidomida (véanse los planes para el manejo del riesgo y la         prevención de embarazo para lenalidomida) cada vez que se dispense la medicación. Cada centro debe         cumplir todos los requisitos especificados en los planes para el manejo del riesgo y la prevención de         embarazo para lenalidomida.    

Los participantes potenciales serán excluidos del estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios: 

• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis de tocilizumab o los 2 meses siguientes a la última dosis de glofitamab, lo que sea más largo. 

                Las mujeres participantes en edad fértil deben presentar un resultado negativo en la prueba de                 embarazo en suero (sensibilidad mínima, 25 mIU/ml) realizada en los 1014 días previos al día 1 del ciclo                 1 y en las 24 horas previas al día 1 del ciclo 1 antes de iniciar el tratamiento del estudio. 

• LCM leucemizado, no ganglionar 
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos (o a proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes) o alergia o sensibilidad conocidas a productos murinos 
• Contraindicaciones al tratamiento con obinutuzumab o rituximab y con bendamustina o lenalidomida 
• Tratamiento previo con glofitamab u otros anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD20 y CD3 
• Tratamiento previo con terapia celular CAR-T 
• Administración de tratamiento sistémico o inhibidores de BTK o cualquier agente en investigación para el tratamiento del cáncer en las 2 semanas previas, o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto), al primer tratamiento del estudio 
• Linfoma del SNC primario o secundario en el momento del reclutamiento o antecedentes de linfoma del SNC 
• Enfermedad del SNC en la actualidad o en el pasado, como ictus, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa 

                – Está permitida la inclusión de pacientes con antecedentes de ictus que no hayan sufrido un ictus o un                 accidente isquémico transitorio en los 2 últimos años y no presenten déficits neurológicos residuales, de                 acuerdo con el criterio del investigador 

• Cualquiera de los valores anómalos de laboratorio siguientes, salvo que estén asociados con el linfoma subyacente, de acuerdo con el criterio del investigador:   

                – AST o ALT > 2,5 x límite superior de normalidad (LSN)

                – Bilirrubina total >= 1,5 x LSN

                – Los pacientes con síndrome de Gilbert documentado pueden ser incluidos si su nivel de bilirrubina total                 es <= 3 x LSN

                – INR o TP >1,5 x LSN o índice de Quick < 70% (si se utiliza este índice en vez de unidades basadas en el                 tiempo para notificar el valor del TP), si no se están utilizando anticoagulantes con fines terapéuticos

                – TTP o TTPa > 1,5 x LSN si no se están utilizando anticoagulantes con fines terapéuticos o un                 anticoagulante lúpico

• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar al cumplimiento con el protocolo o la interpretación de los resultados, con las siguientes excepciones: 

            – Los pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado con             intención curativa o carcinoma in situ de cérvix en cualquier momento antes del estudio, son elegibles

            – Los pacientes con cáncer de próstata de bajo grado, en estadio inicial (índice de Gleason 6 o menor,             estadio 1 o 2) que no han requerido tratamiento en cualquier momento antes del estudio son elegibles

            – Los pacientes con cualquier otra neoplasia maligna tratada adecuadamente con intención curativa y que             haya estado en remisión sin tratamiento durante >= 2 años antes de la inclusión, son eligibles

            – Los pacientes que hayan recibido hormonoterapia adyuvante para cáncer de mama receptor hormonal             positivo no metastásico durante >= 2 años antes de la inclusión, son elegibles 

• Enfermedad cardiovascular significativa o extensa, como enfermedad cardíaca de clase III o IV, según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), o de clase C o D de acuerdo con la valoración objetiva de la NYHA, infarto de miocardio en los 6 últimos meses, arritmias inestables o angina de pecho inestable 
• Infección activa documentada de etiología bacteriana, viral, micótica, micobacteriana, parasitaria u otra (exceptuando micosis de lechos ungueales) en el momento de la inclusión en el estudio o cualquier episodio importante de infección (determinado por el investigador) en las 4 semanas previas al primer tratamiento del estudio 
• Tuberculosis presuntiva o latente (confirmada por un ensayo de liberación de interferón γ positivo)
• Resultado positivo en la prueba del virus de la hepatitis B (VHB) (definido basándose en una serología positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) 

            – Los pacientes con infección por VHB latente o previa (definida como un resultado negativo para HbsAg y             positivo para anticuerpos contra el antígeno del núcleo del virus de hepatitis B [HbcAb]) pueden ser             incluidos si el ADN del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a que les realicen análisis de             ADN el día 1 de cada ciclo y cada tres meses durante al menos 12 meses después del último ciclo del             tratamiento del estudio y a recibir una terapia antiviral adecuada 

• Resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) 

            – Los pacientes que sean positivos para anticuerpos contra VHC son elegibles únicamente si presentan                una PCR negativa para ARN de VHC 

• En los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en la selección si lo requiere el reglamento local 
• Infección crónica activa por virus de Epstein-Barr conocida o sospecha de la misma. 
• Antecedentes de HLH ( linfohistiocitosis hemofagocítica) conocida o sospecha de la misma 
• Antecedentes conocidos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) 
• Acontecimientos adversos resultantes de un tratamiento previo para el cáncer que no hayan remitido a grado 1 o alcanzado un grado más favorable (exceptuando alopecia y anorexia) 
• Administración de vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al primer tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarias durante el estudio
• Trasplante de órganos sólidos previo 
• Trasplante alogénico de células madre previo 
• Pacientes candidatos a trasplante de células madre (TCM). En los pacientes que alcancen RC durante el estudio no debe haber intención de realizar un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas 
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento 

            – Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que estén recibiendo una dosis estable             de terapia de reemplazo de la hormona tiroidea pueden ser elegibles

            – Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén recibiendo un régimen de insulina son             elegibles para el estudio

            – Los pacientes con antecedentes de hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, enfermedad             inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada a síndrome antifosfolípido, granulomatosis de             Wegener, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple o glomerulonefritis serán excluidos

            – Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune,             síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, miositis, artritis reumatoide, vasculitis u otras enfermedades             autoinmunes serán excluidos, salvo que no hayan requerido tratamiento sistémico en los 12 últimos meses 

• Tratamiento previo con medicaciones inmunosupresoras sistémicas (incluyendo, entre otras, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes inhibidores del factor de necrosis tumoral) en las 2 semanas previas, o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto), a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio 
• Administración de corticosteroides en las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: 

            – Está permitido el tratamiento con corticosteroides en dosis <=10 mg/día de prednisona o equivalente en             las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio

            – Está permitida la administración de dosis bajas de corticosteroides a corto plazo para tratar los síntomas             del cáncer o los efectos secundarios del tratamiento

            – Está permitido el uso de corticosteroides inhalados

            – Está permitido el uso de mineralocorticoides para el control de la hipotensión ortostática

            – Está permitido el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el control de la insuficiencia             suprarrenal 

• Procedimiento de cirugía mayor reciente (en las 4 semanas previas a la administración del primer tratamiento del estudio) que no sea con fines diagnósticos 
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática cirrótica 
• Cualquier otra enfermedad, trastorno metabólico, hallazgo de la exploración física o de las pruebas de laboratorio clínico que arrojen una sospecha razonable de la presencia de una enfermedad o trastorno que contraindiquen el uso de un fármaco en investigación, que puedan afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el participante un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento
• Para los pacientes incluidos en Francia: 

            - Infección por SARS-CoV-2, incluso si es asintomática, diagnosticada en los 30 días previos a la             administración del primer tratamiento del estudio (el día 1 del ciclo 1) 

            - Infección por SARS-CoV-2 documentada en los 6 meses previos al primer tratamiento del estudio (el día 1             del ciclo 1)

                    – Los pacientes pueden ser elegibles si no manifiestan síntomas respiratorios persistentes, no hay                     evidencia de infiltrados pulmonares en la TC de tórax y presentan una PCR negativa durante los 30                     días previos al primer tratamiento del estudio (el día 1 del ciclo 1)