Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de Cevostamab en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario expuestos previamente a una terapia dirigida al antígeno de maduración de linfocitos B

• Firmar el formulario de consentimiento informado 
• Tener ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado 
• Diagnóstico documentado de MM basándose en los criterios estándar del IMWG (Anexo 9) 
• Evidencia de progresión de la enfermedad basándose en la determinación de la respuesta realizada por el investigador de acuerdo con los criterios del IMWG durante o después de la última pauta de tratamiento 
• Cohorte tratada previamente con un ADC o CART-T dirigidos a BCMA: participantes que han recibido terapia CAR-T o con un ADC dirigidos a BCMA y son triple refractarios (es decir, al menos a un IP, un IMiD y un mAb anti-CD38) 
• Cohorte tratada previamente con un anticuerpo biespecífico dirigido a BCMA: participantes que han recibido un anticuerpo TDB dirigido a BCMA y son triple refractarios (es decir, al menos a un IP, un IMiD y un mAb anti-CD38) 
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 (Anexo 12) 
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas 
• Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo del estudio
• Estar de acuerdo en someterse a las evaluaciones especificadas en el protocolo, incluyendo la biopsia y el aspirado de médula ósea, conforme se describe en el protocolo 
• Resolución a grado ≤ 1 de los acontecimientos adversos resultantes de una terapia anticancerosa previa, con las siguientes excepciones: 
  • Está permitida la alopecia de cualquier grado.
  • La neuropatía periférica sensitiva o motora debe haber remitido a grado ≤ 2 

• Enfermedad medible, definida por al menos uno de los valores siguientes: 
  • Proteína M en suero ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
  • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h
  • Prueba de SFLC: SFLC implicadas ≥10 mg/dl (≥ 100 mg/l) y cociente SFLC anormal (< 0,26 o > 1,65) 
  • Si los resultados de las evaluaciones del laboratorio central no estuviesen disponibles, los valores pertinentes del laboratorio local deben exceder del nivel mínimo requerido en al menos un 25% 
• Valores de las pruebas de laboratorio siguientes: 
  • Función hepática AST y ALT ≤ 2,5 x límite superior de normalidad (LSN) Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; los participantes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert y aquellos que presenten niveles altos de bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN y estén acompañados de una concentración elevada de bilirrubina indirecta son elegibles.
  • Función hematológica (se requieren los valores siguientes en las 24 horas previas a la administración de la primera dosis de cevostamab) Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3 sin transfusión en los 7 días previos a la administración de la primera dosis (≥50.000/mm3 en los participantes con ≥50% de células plasmáticas en médula ósea) RAN ≥ 1000/mm3 Hemoglobina total ≥ 8 g/dl Nota: Los participantes pueden recibir transfusiones de eritrocitos, eritropoyetina recombinante humana y factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF) para cumplir los criterios de elegibilidad de la función hematológica.
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dl y aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault modificada o en orina de 24 horas) 
  • Nivel de calcio sérico (corregido por albúmina) ≤ 11,5 mg/dl (está permitido el tratamiento de la hipercalcemia y el participante potencial puede ser incluido si los niveles de calcio remiten a grado ≤1 con tratamiento estándar) 
• Las mujeres participantes potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, según se indica a continuación: 

Las mujeres participantes deben practicar la abstinencia sexual o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fallos anual <1%, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 5 meses después de la administración de la última dosis de cevostamab y hasta 3 meses después de la última dosis de tocilizumab. Las mujeres deben abstenerse también de practicar la lactancia durante este mismo período. 

Se considera que una mujer es potencialmente fértil si es postmenárquica, no se encuentra en fase postmenopáusica (definida por amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos sin una causa identificada, más que la menopausia) y no es estéril permanentemente debido a cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) o a otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mulleriana). Según esta definición, una mujer participante sometida a ligadura de trompas se considera potencialmente fértil. La definición de mujer potencialmente fértil se puede modificar para adaptarla a las guías o normas locales.

Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallos anual <1% incluyen la ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.

La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe valorar en relación con la duración del estudio clínico y con el estilo de vida preferido y habitual de la participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, control de la ovulación, sintotérmico o cálculo del período postovulatorio) y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables. Si lo requieren las guías o normas locales, el formulario de consentimiento informado local incluirá una descripción de los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente e información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual. 

• Los varones participantes deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o usar preservativo, así como abstenerse de donar semen, según se indica a continuación: 

Los varones con pareja femenina potencialmente fértil o embarazada deben practicar la abstinencia sexual o usar preservativo durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 2 meses después de la administración de la última dosis de tocilizumab (si procede) para evitar la exposición del embrión.

Los varones deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe valorar en relación con la duración del estudio clínico y con el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, control de la ovulación, sintotérmico o cálculo del período postovulatorio) y la retirada no son métodos adecuados para prevenir la exposición al fármaco. Si lo requieren las guías o normas locales, el formulario de consentimiento informado local incluirá información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual.

• Incapacidad para cumplir la hospitalización requerida en el protocolo.
• Mujeres embarazadas, lactantes o con intención de quedarse embarazadas durante el estudio o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de cevostamab o en los 3 meses siguientes a la administración de la última dosis de tocilizumab (si procede).
  •  Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero realizada en los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.    
• Tratamiento previo con cevostamab u otro agente dirigido a la misma diana.
• Cohorte con un ADC o CAR-T dirigidos a BCMA previo: tratamiento previo con cualquier anticuerpo biespecífico dependiente de linf T (TDB), incluidos los TBD que no están dirigidos a BCMA (tratada previamente).
• Cohorte con un Ac biespecífico dirigido a BCMA previo: tratamiento con un Ac TDB en las 12 semanas previas a la inclusión (tratada previamente).
• Uso previo de cualquier mAb, radioinmunoconjugado o ADC para el tratamiento del cáncer en las 4 semanas previas (12 semanas previas para los anticuerpos biespecíficos reclutadores de linfocitos T en la cohorte tratada previamente con anticuerpos biespecíficos dirigidos a BCMA o para los anticuerpos inmunoterapéuticos indicados a continuación) a la administración del primer tratamiento del estudio, exceptuando terapia no específica para el mieloma (p. ej., denosumab para la hipercalcemia)
• Tratamiento previo con agentes inmunoterapéuticos sistémicos incluyendo, aunque no exclusivamente, terapia con citoquinas y anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 y anti-PD-L1 en las 12 semanas, o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco, previas a la administración del primer tratamiento del estudio, lo que sea más corto
• Tratamiento previo con terapia celular CAR-T en las 12 semanas previas a la administración de la primera infusión de cevostamab.
  
• AAs inmunomediados conocidos relacionados con el tratamiento, asociados con la administración previa de inhibidores de puntos de control inmunitario, como:
  • Inhibidores de PD-L1/PD-1 o CTLA-4 previos: AAs de grado ≥ 3, exceptuando endocrinopatía de grado 3 controlada con terapia de reemplazo.
• AAs de grado 1-2 que no han remitido al grado basal después de suspender el tratamiento.
• Tratamiento con RT, cualquier agente QT u otro agente anticanceroso (en investigación o no) en las 4 semanas, o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco, previas a la administración del primer tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
• Trasplante autólogo de células madre en los 100 días previos a la administración del primer tratamiento del estudio.
• Trasplante alogénico de células madre previo.
• Recuento de células plasmáticas circulantes superior a 500/µL o 5% de leucocitos en sangre periférica.
• Trasplante previo de órganos sólidos.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluyendo, aunque no exclusivamente, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis
  • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que estén recibiendo una dosis estable de terapia de reemplazo de la hormona tiroidea pueden ser elegibles para este estudio
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas a tratamiento con mAb (o a proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes)
• Antecedentes conocidos de amiloidosis (p. ej., tinción positiva para rojo Congo o equivalente en la biopsia de tejido)
• Lesiones en la proximidad de órganos vitales que puedan causar una descompensación o deterioro repentinos en caso de exacerbación tumoral
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 2 años previos a la selección, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., supervivencia global [SG] a cinco años > 90%), tales como carcinoma ductal in situ que no requiere quimioterapia, carcinoma in situ de cérvix tratado de manera apropiada, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado de bajo grado (índice de Gleason ≤ 7) que no requiere tratamiento o cáncer de útero en estadio I tratado adecuadamente.
• Enfermedad del SNC en la actualidad o en el pasado, como ictus, epilepsia, vasculitis del SNC, enfermedad neurodegenerativa o afectación del SNC por MM
  • Está permitida la inclusión de participantes con antecedentes de ictus que no hayan sufrido un episodio de ictus o un accidente isquémico transitorio en los 2 últimos años y no presenten déficits neurológicos residuales, de acuerdo con el criterio del investigador.
  •  Está permitida la inclusión de participantes con antecedentes de epilepsia que no hayan sufrido ataques en los dos últimos años mientras no estaban
    
    
• Enfermedades cardiovasculares significativas (como las siguientes, entre otras, cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 6 últimos meses, arritmias no controladas o angina de pecho inestable) que puedan limitar la capacidad de un participante potencial para responderadecuadamente a un episodio de SLC.
• Enfermedad pulmonar sintomática activa o que requiera oxígeno suplementario
  
• Infección activa documentada de etiología bacteriana, viral, micótica, micobacteriana, parasitaria u otras (exceptuando micosis de lechos ungueales) en el momento de la inclusión en el estudio o cualquier episodio importante de infección que haya requerido tratamiento con antimicrobianos IV y la última dosis se haya administrado en los 14 días previos al primer tratamiento del estudio
• Infección activa sintomática por COVID-19 en el momento de la inclusión en el estudio que haya requerido tratamiento con antivirales IV y la última dosis se haya administradoen los 14 días previos al primer tratamiento del estudio. Los pacientes con infección activa por COVID-19 deben estar recuperados clínicamente y presentar dos test de antígenos negativos realizados, como mínimo, con 24 horas de diferencia antes de la administración del primer tratamiento del estudio.
  • La profilaxis primaria para COVID-19 no se considera tratamiento para esta infección
• PCR positiva y cuantificable para VEB o CMV antes de la administración del primer tratamiento del estudio
  
• Infección crónica activa, documentada o presuntiva, por virus de Epstein-Barr (VEB)
• Antecedentes conocidos de SLC o síndrome de neurotoxicidad asociada a tratamiento con células inmunoefectoras (ICANS) de grado ≥ 3 con terapias biespecíficas previas
• Antecedentes conocidos de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) o síndrome de activación macrofágica (MAS)
• Intervención de cirugía mayor reciente en las 4 semanas previas a la administración del primer tratamiento del estudio
  • Están permitidos los procedimientos requeridos en el protocolo (p. ej., biopsias de médula ósea).
• Serología o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positivas para infección por virus de hepatitis B (VHB) aguda o crónica
  • Los participantes en los que no se pueda determinar el estado de la infección por VHB por los resultados de la prueba serológica
    (https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) deben presentar una PCR
    negativa para VHB para ser elegibles para participar en el estudio (Tabla A2-1).
• Infección por virus de hepatitis C (VHC) aguda o crónica
  • Los participantes que sean positivos para el anticuerpo del VHC deben presentar una PCR negativa para VHC para ser elegibles para participar en el estudio.
• Antecedentes conocidos de seropositividad por VIH
• Administración de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al primer tratamiento del estudio o que se requiera previsiblemente durante el estudio
  • La vacuna contra la gripe puede administrarse durante la temporada de gripe (aproximadamente de octubre a mayo en el hemisferio norte y de mayo a octubre en el hemisferio sur). Los participantes no deben recibir una vacuna contra la gripe de microorganismos vivos atenuados (p. ej., FluMist®) en ningún momento durante el período del tratamiento del estudio.
  • Las vacunas contra el síndrome respiratorio agudo grave causado por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pueden administrarse de acuerdo con las indicaciones aprobadas/autorizadas y la guía de inmunización local/oficial. Las vacunas contra el SARS-CoV-2 no deben administrarse en la semana previa al primer tratamiento del estudio ni durante el ciclo 1.
  • Los investigadores deben revisar el estado de la vacunación de los participantes potenciales considerados para participar en este estudio, así como seguir las guías locales,  p. ej., de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de EE.UU., para la vacunación de adultos con cualquier otra vacuna de microorganismos no vivos destinada a prevenir enfermedades infecciosas antes del estudio.
• Administración de medicaciones inmunosupresoras sistémicas (incluyendo, aunque no exclusivamente, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes inhibidores del TNF), exceptuando corticosteroides en dosis ≤10 mg/día de prednisona o equivalente, en las 2 semanas previas al primer tratamiento del estudio
  • Está permitido el uso de corticosteroides inhalados.
  • Está permitido el uso de mineralocorticoides para el control de la hipotensión ortostática.
  • Está permitida la administración de dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.
• Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección, de acuerdo con el criterio del investigador
• Cualquier trastorno o anomalía observados en las pruebas de laboratorio clínico, que, de acuerdo con el criterio del investigador, impida al paciente participar y completar el estudio con seguridad o que pudiera afectar al cumplimiento con el protocolo o la interpretación de los resultados