Estudio para evaluar la eficacia de atezolizumab comparado con quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o recurrente (estadio IIIB no tratable con múltiples modalidades terapéuticas) o metastásico (estadio IV) no tratados previamente y que no se consideran aptos para recibir quimioterapia que contiene platino.

• Varones o mujeres de ≥ 18 años de edad.
• Presentar cáncer de pulmón no microcítico avanzado o recurrente (en estadio IIIB no tratable con múltiples modalidades terapéuticas) o metastásico (en estadio IV), cuyo diagnóstico se debe haber confirmado histológica o citológicamente de acuerdo con la 7ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC).
• No se deben haber detectado mutaciones sensibilizadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (L858R o deleciones en el exón 19) o el oncogén de fusión quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
• No deben haber recibido previamente tratamiento sistémico para cáncer de pulmón no microcítico avanzado o recurrente (en estadio IIIB no tratable con múltiples modalidades terapéuticas) o metastásico (en estadio IV) de acuerdo con la 7ª edición del AJCC. 
• Esperanza de vida ≥ 8 semanas.
• No ser aptos para recibir quimioterapia estándar basada en doblete de platino, de acuerdo con el criterio del investigador, por presentar un estado funcional desfavorable (EF ECOG de 2-3). Sin embargo, los pacientes de ≥ 70 años que tengan un EF ECOG de 0 o 1 podrán ser incluidos debido a que presentan: a) comorbilidades sustanciales b) contraindicación o contraindicaciones para recibir quimioterapia estándar basada en doblete de platino.
• Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral representativo, fijado en formalina e incluido en parafina (FPPE), obtenido durante la evolución de la enfermedad (tejido conservado) o en el período de selección (los bloques de tumor son la opción más preferible para el análisis de la expresión de PD-L1 en el laboratorio central y los análisis exploratorios de biomarcadores).
• Los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) asintomáticas tratadas.
• Enfermedad medible (de acuerdo con los criterios RECIST v1.1).
• Función hematológica y de órganos diana adecuada.
• Las mujeres potencialmente fértiles y los varones con pareja potencialmente fértil que sean randomizados al grupo de tratamiento con atezolizumab deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos anticonceptivos.

Criterios de exclusión específicos del cáncer

• Pacientes de menos de 70 años que tienen una puntuación en la escala ECOG de 0 o 1. 
• Metástasis del SNC activas o no tratadas. 
• Dolor relacionado con el tumor, no controlado. 
• Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido (una vez al mes o con más frecuencia). Está permitida la inclusión de pacientes que lleven catéteres permanentes (p. ej. PleurX®). 
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l de calcio ionizado o calcio, Ca > 12 mg/dl o calcio corregido en suero > LSN). 
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección en el estudio, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con intención curativa con el resultado esperado. 
• Los pacientes que hayan recibido previamente tratamientos neoadyuvantes o adyuvantes, radioterapia o quimioterapia con intención curativa para enfermedades no metastásicas deben haber experimentado un intervalo sin tratamiento durante al menos 6 meses desde la aleatorización hasta la última dosis de quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia. 

Criterios de exclusión relacionados con condiciones médicas generales

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio. Las mujeres potencialmente fértiles, incluyendo las mujeres con ligadura de trompas, deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero que se realizará en los 14 días previos al inicio del tratamientos con el fármaco del estudio. 
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes. 
• Está permitida la inclusión de pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo sólo con manifestaciones dermatológicas (p. ej. los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (FPI), neumonía organizada (p. ej. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax realizado en el período de selección. Está permitida la inclusión en el estudio de pacientes con antecedentes de neumonitis inducida por radiación en el campo irradiado (fibrosis). 
• Positividad para virus de inmunodeficiencia humana (VIH) confirmada. 
• Infección activa confirmada por virus de hepatitis B o C.
• Tuberculosis activa. 
• Infecciones severas en las 4 semanas previas a la randomización incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieran. hospitalización, bacteremia o neumonía severa. 
• Enfermedad cardiovascular significativa.
• Procedimientos de cirugía mayor que no sean con fines diagnósticos en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente sean necesarios en el transcurso del estudio. 
• Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos realizado previamente. 
• Cualquier trastorno grave (incluyendo alteraciones metabólicas, hallazgos de la exploración física o anomalías de las pruebas de laboratorio clínico) que, de acuerdo con el criterio del investigador, impida al paciente participar y completar el estudio con seguridad o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Pacientes con una enfermedad o condición que pueda interferir en la capacidad o en el cumplimiento del protocolo, según el juicio del investigador. 
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro estudio clínico con intención terapéutica en los 28 días previos a la randomización.

Criterios de exclusión relacionados con atezolizumab

• Antecedentes de reacciones alérgicas severas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión. 
• Hipersensibilidad documentada a biofármacos producidos con células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab. 
• Tratamiento con antibióticos administrados por vía oral o IV. Por consiguiente, los pacientes se deben haber recuperado de cualquier infección que requiera el uso de antibióticos. 
• Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio. 
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o inhibidores de puntos de control inmunitario y anticuerpos terapéuticos anti-muerte celular programada 1 (anti-PD-1) y anti-PD-L1. 
• Tratamiento sistémico con corticosteroides u otros inmunosupresores. 
• Pacientes que estén tomando medicinas herbales tradicionales y no estén dispuestos a suspender este tratamiento. 

Criterios de exclusión relacionados con la quimioterapia

• Sensibilidad y contraindicaciones documentadas a los dos agentes de quimioterapia comparadores, es decir, vinorelbina (por vía oral o intravenosa) y gemcitabina intravenosa.