Estudio para comparar divarasib con sotorasib o adagrasib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico KRAS G12C positivo que hayan recibido tratamiento previo y se haya extendido

• Los participantes potenciales serán elegibles para ser incluidos en el estudio únicamente si cumplen todos los siguientes criterios:
• Firmar el formulario de consentimiento informado 
• Tener ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento
  informado
• Diagnóstico inequívoco, confirmado histológica o citológicamente, de CPNM en estadio IIIc no resecable, de acuerdo con el sistema de estadificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Amin et al. 2017), que no pueda ser tratado con una modalidad de quimiorradiación combinada (enfermedad avanzada), o en estadio IV (enfermedad metastásica)
• Progresión de la enfermedad durante o después de un mínimo de una, pero no más de tres líneas previas de tratamiento sistémico en el contexto de la enfermedad metastásica (exceptuando las terapias adyuvantes o neoadyuvantes que se indican a continuación):
  – El tratamiento sistémico previo debe incluir un régimen de quimioterapia con doblete de platino y un inhibidor de PD-L1/PD-1, administrado en combinación como una sola línea de tratamiento (es decir, inhibidor de PD-L1/PD-1 más quimioterapia con doblete de platino) o bien como líneas de tratamiento individuales (es decir, inhibidor de PD-L1/PD-1 precedido o seguido de quimioterapia con doblete de platino) salvo que el sujeto presente alguna contraindicación médica a alguno de los tratamientos requeridos. Los inhibidores de PD-L1/PD-1 aprobados se deben haber administrado de acuerdo con lo indicado en la ficha técnica local de los respectivos fármacos.
  – La quimioterapia adyuvante o neoadyuvante basada en platino, la quimioterapia adyuvante basada en platino seguida de inmunoterapia, la quimiorradiación o la quimiorradiación seguida de inmunoterapia cuentan como un tratamiento sistémico previo si han transcurrido  6 meses desde la administración de la última dosis y la fecha de la recidiva.
  – Si hay otras opciones de tratamiento estándar aprobadas para un participante, el médico del estudio debe ofrecerle las opciones disponibles y considerar con el participante los riesgos y beneficios de esos tratamientos antes de obtener el consentimiento informado para participar en este estudio. Esto se debe documentar en la historia clínica del paciente.
• Enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST v1.1
• Documentación que confirme la presencia de la mutación KRAS G12C detectada mediante el análisis de una muestra de tejido tumoral realizado en un laboratorio central o por los resultados de un análisis previo en una muestra de sangre o tejido tumoral
  – Si se utilizan los resultados de un análisis previo en una muestra de sangre o tejido tumoral para la detección de la mutación KRAS G12C, dicho análisis se debe haber realizado utilizando una técnica validada PCR o de secuenciación de nueva generación (NGS) en un laboratorio debidamente acreditado o  certificado (por ejemplo, que cuente con certificación Clinical Laboratory Improvement Amendments o equivalente). El informe de laboratorio completo, legible y desidentificado, del resultado del análisis de la mutación KRAS G12C debe estar disponible y se debe enviar al laboratorio central designado por el promotor en los 30 días previos a la randomización.
  – En caso de que no se disponga de los resultados de un análisis previo del estado de la mutación KRAS G12C, se debe enviar una muestra representativa de tejido tumoral en el momento de la selección o la preselección opcional, para la evaluación de la elegibilidad de biomarcadores en un laboratorio central. La evaluación de KRAS G12C en el laboratorio central se realizará de acuerdo con la normativa local. 
• Determinación del estado de la mutación KEAP1 mediante la prueba diagnóstica basada en NGS (F1LCDx) y en el laboratorio designado por el promotor, o utilizando los resultados de pruebas NGS previas aprobadas por el promotor
  – Se recogerán muestras de sangre en todos los participantes prospectivos con tumores KRAS G12C + para el análisis del estado de la mutación KEAP1 en un laboratorio central, aunque se disponga del resultado de un análisis previo de dicha mutación. Aunque se prefiere que el análisis del estado de la mutación KEAP1 se efectúe en un laboratorio central para los fines de la estratificación, se pueden utilizar los resultados de análisis NGS previos aprobados por el promotor que se hayan realizado en un laboratorio acreditado o certificado apropiado. El informe completo del análisis NGS, legible y desidentificado (incluidas todas las páginas y apéndices) se debe enviar al laboratorio central designado por el promotor en los 30 días previos a la randomización. No se permiten los resultados de análisis NGS previos que no informen sobre el estado de KEAP1.
  – Si los resultados del laboratorio central están disponibles en el momento de la randomización, se considerará que los participantes tienen una mutación KEAP1 detectada si la presencia de dicha mutación ha sido confirmada en un análisis previo realizado en el laboratorio central o local (no se requiere que la mutación haya sido detectada en ambos análisis).
  – El análisis NGS aprobado por el promotor para determinar el estado de KEAP1 debe proporcionar una cobertura exónica completa de KEAP1 e informar de todas las variantes.
• Disponibilidad de una muestra representativa de tumor fijada en formalina e incluida en un bloque de parafina (FFPE) (opción preferida), o de 10−15 secciones (preferentemente 15) seriadas, cortadas recientemente y no teñidas, junto con el correspondiente informe de patología
  – Si hubiese menos de 10 secciones, el participante podría ser elegible para el estudio tras consultarlo con el promotor (véase la Sección 8.7 para conocer los requisitos del tejido tumoral).
  – Se debe confirmar la disponibilidad de la muestra de tejido tumoral obligatoria durante la selección y enviar dicha muestra al laboratorio central en los 30 días previos a la randomización (si no se ha enviado ya durante la selección o la preselección opcional para la evaluación de la elegibilidad de los biomarcadores en el laboratorio central).  
  – Si la muestra de tejido tumoral de archivo no estuviese disponible o se considerase inadecuada para los análisis requeridos, se puede realizar una  biopsia a los participantes en el período de preselección o de selección si el  investigador considera que ello es seguro y clínicamente viable. Se puede realizar también una biopsia en el período de selección para la evaluación de la elegibilidad de los biomarcadores en el laboratorio central si los resultados del análisis del tejido tumoral de archivo del participante no cumplen los criterios de elegibilidad. Consúltese la Sección 8.7 para obtener información  adicional sobre la recogida y el análisis de las muestras del período de selección.
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Función hematológica y de órganos adecuada en los 14 días previos al inicio del
  tratamiento del estudio, que se define de la siguiente manera:
  – RAN ≥ 1500/μl con la siguiente excepción: 
  Los participantes con neutropenia étnica benigna (NEB) pueden ser elegibles si el RAN es ≥ 1,3 x 10^9/l (1300/μl).  La NEB (que se conoce también como neutropenia constitucional) es un tipo de neutropenia hereditaria leve o moderada que no está asociada a un mayor riesgo de infecciones u otras manifestaciones clínicas (Atallah-Yunes et al. 2019).  La NEB se denomina neutropenia étnica porque su prevalencia es mayor en personas de ascendencia africana y otros grupos étnicos específicos.
  – Hemoglobina ≥ 9 g/dl sin transfusión
  – Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μl sin transfusión
  – Bilirrubina total ≤ 1 x límite superior de normalidad (LSN)
  – Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
  – Pruebas de función hepática que cumplan uno de los siguientes criterios:
              •AST y ALT ≤ 2,5 x LSN, con FA ≤ 2,5 x LSN
              o
              • AST y ALT ≤ 1,5 x LSN, con FA > 2,5 x LSN
  En los pacientes con metástasis hepáticas documentadas, los valores de AST /o ALT pueden ser ≤ 5,0 x LSN.
  – Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min basándose en la ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
      En la página web indicada a continuación se puede encontrar una calculadora para el aclaramiento de creatinina utilizando la ecuación CKD-EPI:      https://www.mdcalc.com/calc/3939/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr  
   
  – INR < 1,5 x LSN y TTPa < 1,5 x LSN
      Esto se aplica únicamente a los sujetos que no estén recibiendo anticoagulantes con fines terapéuticos. Los sujetos que estén recibiendo anticoagulantes con fines terapéuticos     deben estar tomando una dosis estable como mínimo 1 semana antes del día 1 del ciclo 1.
• Resultado negativo en la prueba del VIH realizada en el período de selección, con la siguiente excepción: los sujetos que presenten un resultado positivo en dicha prueba son elegibles a condición de que estén estabilizados con terapia antirretroviral, su recuento de linfocitos CD4 sea ≥ 200/µl y presenten una carga viral indetectable
• Resultado negativo en el análisis del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en el período de selección
• Resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAb) en el período de selección o, en caso de que sea negativo, deberá ir acompañado de cualquiera de lo siguiente: 
  – Resultado negativo en el análisis de anticuerpos contra el antígeno del núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb)
  – Resultado positivo en el análisis de HBcAb, en cuyo caso se realizará una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) que deberá ser negativa (de acuerdo con la definición del laboratorio local) La prueba de ADN de VHB deberá realizarse en los sujetos que sean negativos para HBsAg, negativos para HBsAb y positivos para HBcAb.
• Resultado negativo en el análisis de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el período de selección o, en caso de que sea positivo, se realizará una prueba de ARN de VHC en dicho período y deberá ser negativa La prueba de ARN de VHC deberá realizarse en los sujetos que sean positivos para anticuerpos contra el VHC.
• Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar óvulos, según se indica a continuación:
  Las mujeres participantes deben practicar la abstinencia sexual o usar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fallos anual <1%, durante el período de tratamiento y hasta 7 días después de la última dosis de sotorasib o 6 meses después de la última dosis de divarasib o adagrasib.
  Las participantes deben abstenerse de donar óvulos durante estos mismos períodos.
  Se considera que una participante es potencialmente fértil si es postmenárquica, no se encuentra en fase postmenopáusica (definida por amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos sin una causa identificada, más que la menopausia) y no es estéril permanentemente debido a cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) o a otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mulleriana). De acuerdo con  esta definición, una mujer participante con ligadura de trompas se considera potencialmente fértil. La definición de potencial de fertilidad se puede modificar para adaptarla a las guías o normas locales.
  Ejemplos de métodos anticonceptivos que tienen una tasa de fallos anual <1% incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  Consúltese la Sección 6.8.2.2 y la ficha técnica local de sotorasib para obtener información sobre las posibles interacciones farmacológicas entre  este medicamento y los anticonceptivos hormonales. 

En las participantes que reciban sotorasib, los métodos anticonceptivos hormonales se deben complementar con un método de barrera.

La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe valorar en relación con la duración del estudio clínico y con el estilo de vida preferido y habitual de la participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, control de la ovulación, sintotérmico o cálculo del período postovulatorio) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos adecuados. Si lo requieren las guías o normas locales, el formulario de consentimiento informado local incluirá una descripción de los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos
localmente e información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual.

• Los varones participantes deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar preservativo, así como abstenerse de donar semen, según se indica a continuación:
  
  

Los varones participantes con pareja femenina potencialmente fértil o  embarazada deben practicar la abstinencia sexual o usar preservativo durante el período de tratamiento y hasta 7 días después de la última dosis de sotorasib, 4 meses después de la última dosis de divarasib o 6 meses después de la última dosis de adagrasib para evitar la exposición del embrión. Los varones participantes deben abstenerse de donar semen durante estos mismos períodos.
La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe valorar en relación con la duración del estudio clínico y con el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, control de la ovulación, sintotérmico o cálculo del período postovulatorio) y la marcha atrás no son métodos adecuados para prevenir la exposición al fármaco. Si lo requieren las guías o normas locales, el formulario de consentimiento
informado local incluirá información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual.

Los participantes potenciales serán excluidos del estudio si cumplen cualquiera de los  siguientes criterios:

• Participantes que estén embarazadas o en período de lactancia o tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio o en los 7 días siguientes a la última dosis de sotorasib o en los 6 meses siguientes a la última dosis de divarasib o  adagrasib. 
  Las mujeres participantes potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero que se realizará en los 7 días  previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de divarasib, sotorasib o adagrasib 
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento
• Incapacidad o falta de disposición para tragar comprimidos
• Síndrome de malabsorción u otras alteraciones que interferirían en la absorción intestina
• Presencia de un segundo conductor oncogénico concomitante conocido (incluyendo mutaciones de EGFR sensibilizadoras, reordenamiento de ALK, reordenamiento de ROS1, mutación BRAF V600E, mutaciones HER2, fusiones de NTRK, fusiones de RET, mutaciones MET con omisión del exón 14) 
  No se requiere un análisis de las mutaciones mencionadas para determinar la
  elegibilidad. 
• Carcinoma de pulmón microcítico mixto o neuroendocrino de células grandes
• Metástasis en SNC documentadas y no tratadas o activas (en progresión o que requieran anticonvulsivantes o corticosteroides para el control de los síntomas) Los participantes con antecedentes de metástasis en SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:
  – Presentar enfermedad medible fuera del SNC
  – No tener antecedentes de hemorragia intracraneal ni de médula espinal
  – No requerir corticosteroides de manera continua para el tratamiento de las metástasis del SNC y en caso de que se hayan administrado previamente, se deben haber suspendido ≥ 2 semanas antes de la inclusión y no debe haber síntomas atribuidos a las metástasis en SNC
  – No haber recibido radioterapia estereotáctica en los 7 días previos ni radioterapia holocraneal en los 14 días previos al día 1 del ciclo 1
  – No debe haber evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiológico del período de selección

            Nota: Los participantes con metástasis asintomáticas nuevas en el SNC detectadas en la selección son elegibles para el estudio después de que hayan sido tratados con radioterapia y/o cirugía. Después del tratamiento, estos participantes podrían ser elegibles sin necesidad de repetir el estudio radiológico del cerebro adicional, si se cumplen todos los otros criterios.

• Enfermedad leptomeníngea o meningitis carcinomatosa
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje dos veces al mes o con más frecuencia
  Está permitido el uso de catéteres pleurales o abdominales permanentes, independientemente de la frecuencia del drenaje, siempre que el participante  se haya recuperado adecuadamente del procedimiento, esté estabilizado  hemodinámicamente y presente mejoría sintomática
• Cualquier infección que, en opinión del investigador, pudiese afectar a la seguridad del paciente; o administración de antibióticos por vía oral o IV con fines terapéuticos en los 14 días previos al día 1 del ciclo 1.
  En el contexto de una pandemia o epidemia, se debe considerar la detección de infecciones activas de acuerdo con las guías locales o institucionales o las de las sociedades profesionales pertinentes (p. ej., American Society of Clinical Oncology o European Society for Medical Oncology).
• Antecedentes de enfermedades hepáticas clínicamente significativas, incluyendo hepatitis viral o de otra etiología o cirrosis
• Hipercalcemia (calcio ionizado > 1,5 mmol/l o calcio > 12 mg/dl) o hipercalcemia sintomática que requiera el uso continuado de bifosfonatos o denosumab
• Cualquier otra enfermedad, disfunción pulmonar activa o no controlada, trastorno metabólico, hallazgo de la exploración física o de las pruebas de laboratorio clínico  que lleven a sospechar razonablemente la presencia de una enfermedad o afección  para las cuales está contraindicado el uso de un fármaco en investigación, que puedan afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el participante un riesgo alto de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento
• Traumatismo significativo o procedimiento de cirugía mayor en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1
• Diarrea crónica, síndrome de intestino corto o cirugía del tracto digestivo superior importante, incluida resección gástrica; antecedentes de enfermedad inflamatoria
  intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) o cualquier inflamación intestinal activa (incluida diverticulitis)
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de KRAS G12C o pan-inhibidor de KRAS/RAS
• Administración de tratamiento antineoplásico (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o un agente antineoplásico en investigación) en las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Administración de radioterapia en el pulmón en dosis superiores a 30 Gy en los 6 meses previos a la randomización
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
  – En los participantes que requieran analgésicos, el dolor debe estar adecuadamente controlado.
  – Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o que causen compresión nerviosa) que puedan controlarse con radioterapia paliativa deben ser tratadas antes de la randomización. Los participantes se deben haber recuperado de los efectos de la radioterapia. No se requiere un período de recuperación mínimo.
  – Se debe considerar la administración de terapia locorregional, si se considera apropiado, antes de la randomización para las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo crecimiento pudiera causar déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidurales que no están asociadas actualmente con compresión de la médula espinal).
  
• Toxicidades debidas a un tratamiento antineoplásico previo que no se hayan resuelto, que se definen como aquellas que no han remitido a grado 1 o mejor, de acuerdo con los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versión 5.0, o a los niveles requeridos en los criterios de elegibilidad; o toxicidades resultantes de la administración previa de un tratamiento antineoplásico o de radioterapia paliativa que se consideren irreversibles (definidas como aquellas que han estado presentes y sin cambios durante > 6 meses)
  Las excepciones a las toxicidades no resueltas incluyen alopecia, vitíligo o endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo
  
• Tratamiento con potentes inhibidores o inductores de CYP3A4 (véase la Sección 6.8.2.1) en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco o su metabolito activo principal, lo que sea más prolongado
  
• Cualquier afección grave o anomalía en los análisis de laboratorio clínico que impida al sujeto participar y completar el estudio con seguridad
• Transfusión de sangre o plaquetas en los 14 días previos a la selección
• Antecedentes o presencia de anomalías en el ECG que se consideren clínicamente significativas (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado) o evidencia de infarto de miocardio previo
• Antecedentes de neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, exceptuando el cáncer que se está investigando en este estudio y aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90%), tales como carcinoma in situ de cérvix tratado adecuadamente, carcinoma de piel distinto de melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
• Enfermedad cardiovascular significativa, evidenciada por cualquiera de las siguientes alteraciones en los 6 meses previos a la randomización:  
  – Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms, demostrado por un mínimo de dos ECG realizados con > 30 minutos de diferencia.
  – Enfermedad cardiovascular no controlada, clínicamente significativa, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV de acuerdo con la clasificación de la New York Heart Association; infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 6 meses previos; hipertensión no controlada o clínicamente significativa; arritmias no controladas, incluidas bradiarritmias que puedan causar prolongación del intervalo QT (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado tipo II)
  
• Antecedentes de síndrome QT prolongado o torsades de pointes
• Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo que predispongan a su desarrollo, tales como enfermedad cardíaca estructural (p. ej., disfunción sistólica ventricular izquierda grave, hipertrofia ventricular izquierda), cardiopatía coronaria  (sintomática o con isquemia demostrada en pruebas diagnósticas), alteraciones electrolíticas clínicamente significativas (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada o síndrome de QT largo
  
• Tratamiento actual con medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT (Apéndice 9)