Ensayo clínico para comparar tiragolumab más atezolizumab y bevacizumab con placebo más atezolizumab y bevacizumab en personas con carcinoma hepatocelular avanzado no tratado.

Únicamente podrán incluirse en el estudio los participantes potenciales que cumplan todos los criterios siguientes:

• Documento de consentimiento informado firmado. 
• Edad ≥18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado. 
• Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, según el criterio del investigador. 
• CHC localmente avanzado o metastásico y/o irresecable con diagnóstico confirmado mediante histología o citología o clínicamente según los criterios AASLD en participantes cirróticos. En el caso de los participantes cirróticos sin confirmación histológica del diagnóstico, se exigirá confirmación clínica conforme a los criterios de la AASLD (véase el Apéndice 14). 
• Enfermedad que no se presta a tratamientos quirúrgicos y/o locorregionales curativos. Son elegibles los participantes con progresión de la enfermedad después de tratamientos quirúrgicos y/o locorregionales. 
• Ausencia de tratamiento sistémico previo (incluidos fármacos sistémicos en investigación) para el CHC localmente avanzadoo metastásico y/o irresecable. Son elegibles los participantes que hayan recibido tratamiento previo con productos de herbolario, incluidos medicamentos chinos tradicionales con actividad antineoplásica recogida en la ficha técnica, siempre que se suspendan estos medicamentos antes de la aleatorización. Son elegibles los participantes que hayan recibido tratamiento adyuvante previo, incluidos tratamientos sistémicos aprobados o en investigación, siempre que dicho tratamiento se haya completado ≥6 meses antes de la aleatorización. 
• Enfermedad medible (al menos una lesión diana no tratada) conforme a los criterios RECIST v1.1. Son elegibles los participantes que hayan recibido tratamiento locorregional previo (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonidos focalizados de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) siempre que la(s) lesión(es) diana no hayan sido tratadas previamente con terapia locorregional o que la(s) lesión(es) diana situadas dentro del campo de terapia local hayan progresado posteriormente conforme a los criterios RECIST, v1.1. 
• Estado funcional del ECOG de 0 o 1 (véase el Apéndice 8) en los 7 días previos a la aleatorización. 
• Clase A de Child-Pugh (véase el Apéndice 15) en los 7 días previos a la aleatorización. 
• Aportación de una muestra de tejido tumoral previa al tratamiento (si está disponible) Si se dispone de tejido tumoral, deberá enviarse una muestra de tumor fijada con formol e incluida en parafina (FFIP) en un bloque de parafina (preferible) o 10-15 laminillas (mejor 15) que contengan cortes seriados, recientemente cortados y sin teñir, junto con un informe anatomopatológico, en las cuatro semanas previas a la aleatorización. Cuando no se disponga de las muestras FFIP descritas, también será aceptable cualquier tipo de muestra (como muestras de aspiración con aguja fina, de sedimento celular [p. ej., de un derrame pleural] y de lavado). Esta muestra deberá ir acompañada del correspondiente informe anatomopatológico. No es aceptable el tejido tumoral procedente de metástasis óseas que se hayan descalcificado. En el apartado 8.7 se recogen más detalles. Los participantes que no dispongan de tejido tumoral (por ejemplo, por agotamiento debido a pruebas diagnósticas previas) seguirán siendo elegibles.
• Función hematológica y de órganos efectores adecuada, definida por los siguientes resultados analíticos obtenidos en los 7 días previos a la aleatorización: ‒ RAN ≥1,5 x 10[9] /l (≥1500/µl) sin apoyo con factor estimulador de colonias de granulocitos en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1. Participantes con neutropenia benigna de origen étnico (NBE): son elegibles los valores de RAN <1,3 × 10[9] /l (1300/μl). La NBE (o neutropenia constitucional) es una causa hereditaria de neutropenia leve o moderada que no se asocia a un mayor riesgo de infecciones ni a otras manifestaciones clínicas (Atallah-Yunes et al., 2019). La NBE se llama neutropenia de origen étnico por su mayor prevalencia en personas de origen africano y otros grupos étnicos específicos. 
  • Recuento de linfocitos ≥0,5 x 10[9] /l (≥500/µl). 
  • Recuento de plaquetas ≥75 x 10[9] /l (≥75 000/µl) sin transfusiones. 
  • Hemoglobina ≥90 g/l (≥9,0 g/dl) sin transfusiones. Para cumplir este criterio es necesario que los participantes no hayan necesitado ninguna transfusión durante la selección ni en las 2 semanas previas a la selección. 
  • AST, ALT y FA ≤5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). 
  • Bilirrubina ≤3 veces el LSN. 
  • Creatinina ≤1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault). 
  • Albúmina ≥28 g/l (≥2,8 g/dl) sin transfusiones. 
  • En participantes que no reciban tratamiento anticoagulante: INR y TTPa ≤1,5 veces el LSN. 
• Resultado negativo en la prueba del VIH de selección, con la siguiente excepción: las personas con resultado positivo en la prueba del VIH de selección podrán participar siempre que se encuentren estables con tratamiento antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥200/μl y una carga viral indetectable. 
• Estado virológico documentado de hepatitis, confirmado mediante pruebas de cribado del VHB y el VHC. 
  • Participantes con infección activa por el VHB: ADN del VHB <500 UI/ml durante la selección, inicio del tratamiento contra el VHB al menos 14 días antes de la aleatorización y disposición a continuar con el tratamiento contra el VHB durante el estudio (conforme a la práctica habituallocal, por ejemplo, entecavir). 
  • Son elegibles los participantes infectados por el VHC, ya sea con infección resuelta (demostrada por anticuerpos detectables) o crónica (demostrada por el ARN del VHC detectable). 
• Mujeres con capacidad de procrear: compromiso de practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, como se define a continuación: 
  • Las mujeres participantes deberán practicar la abstinencia sexual o utilizar métodos anticonceptivos con un índice de fallos <1 % anual durante el periodo de tratamiento y durante los 5 meses siguientes a la última dosis de atezolizumab, durante los 6 meses siguientes a la última dosis de bevacizumab y durante los 90 días siguientes a la última dosis de tiragolumab. 
  • Se considera con capacidad de procrear toda mujer que haya tenido la menarquia, que no haya alcanzado una situación posmenopáusica (≥12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia) y que no tenga esterilidad permanente por una intervención quirúrgica (p. ej., extirpación de los ovarios, las trompas de Falopio y/o el útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). Según esta definición, se considera que una mujer con ligadura de trompas tiene capacidad de procrear. La definición de capacidad de procrear se podrá adaptar para reflejar las directrices o normas locales.
  • Son ejemplos de métodos anticonceptivos con un índice de fallos <1 % anual la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso de anticonceptivos hormonales que inhiban la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. 
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y con el modo de vida preferido y habitual de cada participante. Los periodos de abstinencia (p. ej., el método del calendario, ovulación, sintotérmico o de postovulación) y la retiradano son métodos adecuados de anticoncepción. Si lo exigen las directrices o normas locales, se describirán en el documento de consentimiento informado local los métodos anticonceptivos locales adecuados y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual. 
• Participantes varones: compromiso de practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o utilizar preservativo y de no donar semen, como se define a continuación: 
  • Si la pareja es una mujer con capacidad de procrear o embarazada, los varones deben abstenerse de mantener relaciones sexuales o utilizar preservativo durante el periodo de tratamiento, durante los 6 meses siguientes a la última dosis de bevacizumab y durante los 90 días siguientes a la última dosis de tiragolumab para evitar la exposición del embrión. Los participantes varones deberán abstenerse de donar semen durante ese mismo periodo. 
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y con el modo de vida preferido y habitual de cada participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, de la ovulación, sintotérmico y postovulación) y la retirada no son métodos adecuados para evitar la exposición a fármacos. Si lo exigen las normas o directrices locales, se describirá en el documento de consentimiento informado local la información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual.

Se excluirá del estudio a todos los participantes potenciales que cumplan alguno de los criterios siguientes:

• Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 5 meses siguientes a la última dosis de atezolizumab, en los 6 meses siguientes a la última dosis de bevacizumab y en los 90 días siguientes a la última dosis de tiragolumab.

  Las mujeres participantes con capacidad de procrear deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o tratamientos de bloqueo de puntos de control inmunológico, entre ellos, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti- PD-L1 y anti-TIGIT.

  Son elegibles los participantes que hayan recibido tratamiento adyuvante previo, incluidos tratamientos sistémicos aprobados o en investigación, siempre que dicho tratamiento adyuvante se haya completado ≥6 meses antes de la aleatorización.

• Uso de un tratamiento experimental en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

• Tratamiento locorregional para el hígado (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonidos focalizados de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o no haberse recuperado de los efectos secundarios de este procedimiento.

• Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos (entre ellos, interferón e interleucina 2) en las 4 semanas previas o el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco
  (lo que suponga más tiempo) antes del comienzo del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con inmunodepresores sistémicos (entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de que vayan a necesitarse durante el transcurso del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Podrán participar pacientes que hayan recibido inmunodepresores sistémicos en dosis bajas y a corto plazo o una dosis en pulsos única de un inmunodepresor sistémico (p. ej., corticoesteroides por alergia a un medio de contraste durante 48 horas).

  • Podrán participar pacientes que hayan recibido mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticoides por enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticoides en dosis bajas por hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal.

• Tratamiento con una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de que vaya a necesitarse una vacuna de este tipo durante el tratamiento del estudio, en los 5 meses siguientes a la última dosis de atezolizumab o en los 90 días siguientes a la última dosis de tiragolumab.

• Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado ≥3 en las 8 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.

• Varices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con hemorragia o con riesgo elevado de hemorragia.

  Los participantes deberán someterse a una esofagogastroduodenoscopía (EGD) y habrá que valorar todas las varices (de pequeñas a grandes) y tratarlas según la práctica habitual local antes del reclutamiento. Los participantes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio no tendrán que repetir el procedimiento.

• Un episodio hemorrágico anterior por varices esofágicas y/o gástricas en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio

• Acontecimientos adversos debidos a un tratamiento antineoplásico previo que no se haya resuelto a un grado 1 o mejor, a excepción de la alopecia de cualquier grado.

• Antecedentes o presencia activa de enfermedades autoinmunitarias o inmunodeficiencias, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré y esclerosis múltiple (véase en el Apéndice 7 una lista más completa de enfermedades autoinmunitarias e inmunodeficiencias), con las siguientes excepciones:

Podrán participar pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmunitario que estén recibiendo tratamiento de reposición con hormonas tiroideas.

También podrán participar pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 controlada que estén recibiendo tratamiento con insulina.

• Podrán participar en el estudio pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones exclusivamente dermatológicas (p. ej., quedan excluidos los pacientes con artritis psoriásica) siempre que cumplan todas las condiciones siguientes:
  • La erupción cutánea debe cubrir <10 % de la superficie corporal.
  • La enfermedad está bien controlada en el momento inicial y solo precisa corticoesteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas del trastorno subyacente con necesidad de tratamiento con psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, productos biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides orales de alta potencia en los 12 meses previos.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis medicamentosa o neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de selección.

  Se permitirán los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo irradiado (fibrosis).

• Tuberculosis (TB) activa, documentada mediante una prueba cutánea positiva con derivado proteico purificado (PPD) o una prueba de tuberculosis en sangre y confirmada mediante una radiografía de tórax positiva en los 3 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio.

  Podrán ser elegibles para participar en el estudio pacientes con una prueba cutánea positiva con PPD o una prueba de TB en sangre positiva seguidas de una radiografía de tórax negativa.

• Enfermedad cardiovascular importante (como cardiopatía de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.

• Antecedentes de neoplasias malignas distintas del CHC en los 5 años previos a la selección, exceptuando aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, SG a los 5 años >90 %), como carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de piel distinto del melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I debidamente tratados.
  • Podrán participar pacientes con cáncer de próstata localizado (definido como estadio ≤pT2c, puntuación de Gleason ≤7 y concentración de antígeno prostático específico (PSA) en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata ≤20 ng/ml) tratado con intención curativa y sin recidiva según el PSA
  • Podrán participar pacientes con cáncer de próstata preexistente de bajo riesgo (definido como un estadio cT1/T2a, una puntuación de Gleason ≤6 y una concentración de PSA ≤10 ng/ml) no tratados previamente y sometidos a vigilancia activa.
  • Podrán participar pacientes con tumores malignos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, riesgo de metástasis o muerte <5 % a los 5 años), siempre que cumplan todos los criterios siguientes:
    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa prevista (por ejemplo, carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado, cáncer basocelular o de células escamosas de piel o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa.
    • Ausencia de recidiva o metástasis según los estudios de imagen de seguimiento y marcadores tumorales específicos de la enfermedad.
• Infección grave en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, entre otras, hospitalización por complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad del participante.
  

• Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o i.v. en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.

  Podrán participar pacientes que estén recibiendo antibióticos con fines profilácticos (p. ej., para la prevención de infecciones urinarias o de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

• Alotrasplante de precursores hematopoyéticos o trasplante de órgano sólido previos.

• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, signo en la exploración física o resultado analítico que contraindique el uso de un fármaco experimental, pueda afectar a la interpretación de los resultados o pueda hacer que el participante tenga un riesgo elevado de complicaciones por el tratamiento

• Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.

• Hipersensibilidad conocida a productos derivados de células de ovario de hámster chino o a anticuerpos humanos recombinantes.

• Antecedentes de afectación leptomeníngea.

• CHC fibrolaminar, CHC sarcomatoide, otra variante rara de CHC o colangiocarcinoma y CHC mixtos conocidos.

• Antecedentes de encefalopatía hepática de importancia clínica.

• Ascitis moderada o intensa

• Infección conjunta por el VHB y VHC.

  A los participantes con antecedentes de infección por el VHC pero que den negativo para ARN del VHC mediante PCR se les considerará no infectados por el VHC

• Infección aguda por el virus de Epstein-Barr (VEB) o infección activa crónica por el VEB, confirmada o presunta, en el periodo de selección.

  Se excluirá a los participantes con una prueba de IgM positiva para el antígeno de
  la cápside del VEB (ACV) en la selección. Deberá realizarse una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB cuando esté clínicamente indicado para detectar infección activa o sospecha de infección activa crónica. Se excluirá a los participantes con una prueba positiva de PCR del VEB.

• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.

  Podrán participar pacientes asintomáticos con lesiones en el SNC tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

  • Presencia de enfermedad medible, según los criterios RECIST v1.1, fuera del SNC.

  • El participante no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal ni medular.

  • El participante no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días previos al comienzo del tratamiento del estudio, a radioterapia panencefálica
    en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio o a una resección neuroquirúrgica en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

  • El paciente no tiene necesidad continua de corticoesteroides como tratamiento de la afectación del SNC. Se permitirá el tratamiento anticonvulsivo en una dosis estable.

  • Las metástasis se limitan al cerebelo o a la región supratentorial (no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo ni la médula espinal).

  • Ausencia de indicios de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el comienzo del tratamiento del estudio.

    Los participantes asintomáticos con metástasis en el SNC recién detectadas en el periodo de selección podrán participar en el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el estudio de imagen cerebral de selección.

• Dolor no controlado relacionado con el tumor

Los participantes que precisen medicación analgésica deben estar recibiendo una pauta estable al incorporarse al estudio.

Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o que causen compresión nerviosa) susceptibles de radioterapia paliativa se deben tratar antes de la inclusión. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos de la radiación. No se exige un periodo de recuperación mínimo.

Si resulta oportuno antes de la inclusión, se debe considerar la administración de tratamiento locorregional para las metástasis asintomáticas cuyo crecimiento causaría probablemente déficits funcionales o dolor incontrolable (p. ej., metástasis epidurales que no se acompañen en ese momento de compresión medular).

• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que precisen procedimientos de drenaje repetidos (una vez al mes o con más frecuencia).

  Se permite la participación de pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).

• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/l, calcio >12 mg/dl o calcio corregido >LSN).

• Hipertensión mal controlada, definida como una presión arterial (PA) sistólica >150 mm Hg y/o una PA diastólica >100 mm Hg (promedio de al menos tres lecturas en dos o más sesiones).

  Se permite el tratamiento antihipertensivo para alcanzar estos valores.

• Antecedentes de crisis hipertensiva o de encefalopatía hipertensiva.

• Vasculopatía importante (p. ej., aneurisma aórtico que exige reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

• Antecedentes de hemoptisis (≥2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes previo al comienzo del tratamiento del estudio.

• Signos de diátesis hemorrágica o coagulopatía importante (en ausencia de anticoagulación terapéutica).

• Uso actual o reciente (≤10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de ácido acetilsalicílico (>325 mg/día) o tratamiento con clopidogrel, dipiramidol, ticlopidina
  o cilostazol.

• Uso actual o reciente (≤10 días previos al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes o trombolíticos orales o parenterales en dosis completas con fines terapéuticos (por oposición a los fines profilácticos).

  Se permite la anticoagulación profiláctica para mantener la permeabilidad de dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del medicamento dé lugar a un INR <1,5 veces el LSN y que el TTPa esté dentro de los límites normales en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

• Para el uso profiláctico de anticoagulantes o tratamientos trombolíticos puede utilizarse la dosis aprobada que se recoge en la ficha técnica local.

• Biopsia con aguja gruesa u otra intervención de cirugía menor, exceptuando la colocación de un dispositivo de acceso vascular, en los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación grastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

• Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, como síndrome suboclusivo u oclusivo relacionado con la enfermedad subyacente o necesidad de hidratación parenteral habitual, nutrición parenteral o alimentación por sonda antes del inicio del tratamiento del estudio.

  Los participantes con signos o síntomas de síndrome suboclusivo u oclusivo o con obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial podrán incluirse si han recibido tratamiento (quirúrgico) definitivo para la resolución de los síntomas.

• Signos de aire libre en la cavidad abdominal no explicados por una paracentesis o una intervención quirúrgica reciente.

• Herida grave, que no cicatriza o dehiscente, úlcera activa o fractura ósea no tratada.

• Proteinuria de grado ≥2, demostrada por ≥2+ proteínas en el análisis de orina con tira reactiva y ≥1,0 g de proteínas en una muestra de orina de 24 horas (en los 7 días previos al día 1 del ciclo 1).

  Los participantes en los que se detecte un valor de proteinuria ≥2+ en el análisis de orina con tira reactiva en el momento basal deberán someterse a una recogida de orina de 24 horas (o un método alternativo, como la proporción proteína-creatinina, según las directrices locales) y deberá demostrarse <1 g de proteínas en 24 horas.

• Enfermedad metastásica que afecta a vías respiratorias o vasos sanguíneos importantes o masas tumorales mediastínicas de gran volumen de localización central (<30 mm de la carina).

  Podrán incluirse participantes con invasión vascular de las venas porta o hepática.

• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal de importancia clínica en los 6 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio, entre otros,, enfermedad ulcerosa péptica, diverticulitis o colitis.

• Radioterapia en los 28 días previos o radioterapia abdominopélvica en los 60 días previos al comienzo del tratamiento del estudio, con excepción de la radioterapia paliativa de lesiones óseas en los 7 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

• Intervención de cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o traumatismo abdominal importante en los 60 días previos al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de la necesidad de una intervención de cirugía mayor durante el estudio o ausencia de recuperación de los efectos secundarios de tales intervenciones.

• Tratamiento diario crónico con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
  

Se permite el uso ocasional de AINEs para el alivio sintomático de trastornos como cefalea o fiebre.