Estudio de fase I para evaluar RO7428731 en participantes con glioblastoma con mutación de la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRVIII)

1. Justificación

El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más frecuente y agresivo, que representa entre el 50 y el 60% de todos los gliomas malignos. A pesar del tratamiento estándar de primera línea con neurocirugía, radioterapia y temozolomida (TMZ), la mediana de supervivencia global (SG) es de aproximadamente entre 12 y 15 meses y tan solo entre el 3 y el 10% de los pacientes sobreviven ≥ 5 años. En los GBM se observa habitualmente un incremento de la actividad de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la variante III del EGFR (EGFRvIII) es la alteración genética más frecuente del EGFR. La expresión de EGFRvIII se observa en aproximadamente el 30% de los casos de GBM y no está presente en los tejidos normales. Al ser una proteína específica del tumor, el EGFRvIII representa una diana ideal para las inmunoterapias anticancerosas dirigidas, como los anticuerpos biespecíficos de linfocitos T. El agente que se está investigando de acuerdo con este protocolo, RO7428731, es un anticuerpo biespecífico de linfocitos T que está dirigido tanto a EGFRvIII expresado en las células de GBM como a CD3ε presente en los linfocitos T. El objetivo del estudio es evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (FC), inmunogenicidad, farmacodinamia (FD) y eficacia preliminar de RO7428731, así como seleccionar la dosis y el régimen de administración óptimos para su posterior desarrollo en pacientes con GBM EGFRvIII positivo diagnosticado recientemente y recurrente.

2. ¿Cómo funciona el ensayo clínico BP42573?

Se trata de un ensayo clínico de fase I de entrada en humanos, multicéntrico, abierto de RO7428731 IV en monoterapia en participantes con GBM EGFRvIII positivo, de acuerdo con los criterios para el diagnóstico integrado del Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy (clasificación de la OMS de tumores del SNC, 5ª edición [2021]) v6.

La parte I de escalada de dosis del estudio incluirá cohortes de varios participantes (CVP) en la que se administra RO7428731 IV el día (D) 1 de cada ciclo (C) de 3 semanas . La dosis inicial de 0.004 mg de RO7428731 se determinó basándose en el nivel de efecto biológico mínimo anticipado (MABEL) in vitro y la escalada de dosis se llevará a cabo basándose en el método de reevaluación continua con una escalada de control de sobredosis (mCRM con EWOC). Si durante la escalada de dosis en el primer ciclo se observa toxicidad significativa que indique liberación de citoquinas sistémica o local, inflamación del tumor o neurotoxicidad que sean atribuibles al tratamiento del estudio, se considerará el cambio a un régimen de incremento en la escala de dosis para mejorar la tolerabilidad y definir la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada para la expansión (DRE) con esta pauta. La decisión final de pasar de un régimen de dosis fija al de incremento escalonado será adoptada conjuntamente por el comité de monitorización interno (CMI) y los investigadores después de evaluar los datos acumulados de seguridad, FC y FD y se aplicará a los participantes nuevos. Se prevé incrementar la dosis el día 1 del ciclo 1 (D1C1; primer incremento en la escala de dosis) y el día 8 del ciclo 1 (D8C1; segundo incremento en la escala de dosis) y de acuerdo con este esquema, el nivel de dosis del D1C1 será más bajo que el del D8C1 y la dosis pretendida será la del D8C1. El C2 comenzará dos semanas después de la administración de RO7428731 el D8C1. A partir del C2, RO7428731 se administrará C3S a una dosis fija, utilizando el mismo nivel de dosis que en el D8C1.

La parte II de expansión de la dosis se ha diseñado para investigar la seguridad y la actividad clínica preliminar de RO7428731 y para definir la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de RO7428731 en monoterapia. En la parte II se podrán incluir dos o más cohortes de expansión. La decisión sobre el número de niveles de dosis y/o regímenes de administración para la fase de expansión se adoptará basándose en la FC/FD y en una modelización in silico, así como en los datos clínicos que se vayan obteniendo en la parte I del estudio. El régimen o regímenes de administración seleccionados para la parte II no diferirán de los evaluados en la parte I (régimen de dosis fija y/o de incremento escalonado) y la dosis o las dosis no excederán de la DMT, si se alcanza, de la parte I. Si se evalúan dos o más niveles de dosis/regímenes de administración diferentes en la misma población de pacientes, los participantes serán aleatorizados.

El objetivo de la parte III (evaluación preliminar de la seguridad) es confirmar la seguridad y tolerabilidad de la DRE de RO7428731 IV en monoterapia y el régimen de administración determinado en la parte I en participantes con GBM recurrente.

Podrán incluirse participantes en hasta dos cohortes de evaluación preliminar de la seguridad con diferentes niveles de dosis/regímenes de administración y cada cohorte incluirá al menos a 6 participantes. Si se incluyen participantes de la misma población de pacientes en las dos cohortes en paralelo, se aleatorizará a los participantes.

Una vez que un mínimo de 6 participantes haya completado un período de evaluación de 3 semanas desde el inicio del tratamiento con RO7428731, el CMI decidirá conjuntamente con los investigadores, basándose en todos los datos disponibles de seguridad clínica, FC y FD, si se abre la cohorte de expansión de la dosis en la parte IV A o bien una cohorte adicional para la evaluación preliminar de la seguridad con una dosis más baja/régimen de administración diferente.

En la parte IV A (cohorte de expansión de la dosis) se investigará la seguridad, así como la actividad clínica preliminar, de RO7428731 en monoterapia en participantes con GBM recurrente y se incluirán hasta aproximadamente 40 participantes por cohorte. Podría evaluarse un segundo nivel de dosis en una segunda cohorte. Si se evalúan dos o más niveles de dosis/regímenes de administración diferentes en la misma población de pacientes, se aleatorizará a los participantes. En la parte IV B (cohorte de expansión de biomarcadores) se incluirán participantes que requieren cirugía de rescate para el tratamiento de la enfermedad recurrente. Esta parte del estudio ha sido diseñada para evaluar biomarcadores que podrían aportar indicios de la actividad antitumoral de RO7428731 y que estén asociados con la respuesta o la resistencia a RO7428731. Se evaluarán los cambios inducidos por el tratamiento de biomarcadores relacionados con el mecanismo de acción intratumoral (en particular, expansión, activación y proliferación de linfocitos T) para la demostración de la prueba de mecanismo. En la cohorte de expansión de biomarcadores de la parte IV B, los participantes serán asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento: uno de tratamiento neoadyuvante y otro solo de tratamiento adyuvante. En el grupo de tratamiento neoadyuvante, RO7428731 se administrará en los 21 días previos a la resección quirúrgica de rescate y el tratamiento se reanudará después de la cirugía. En el grupo solo de tratamiento adyuvante, los participantes recibirán la primera dosis de RO7428731 después de la resección quirúrgica de rescate. Los detalles sobre la parte IV B se añadirán en una enmienda al protocolo

Pretratamiento con obinutuzumab:

La necesidad de administrar pretratamiento con obinutuzumab se evaluará en el transcurso del estudio, en función de que se observe una pérdida significativa de exposición a RO7428731 inducida por el desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA) y/o acontecimientos de seguridad relacionados con ADA, y basándose también en la revisión minuciosa de todos los otros datos disponibles de seguridad clínica, eficacia y FD. La decisión de administrar pretratamiento con obinutuzumab será adoptada conjuntamente por el CMI y los investigadores y se documentará en los archivos del estudio. Si lo decidieran, obinutuzumab se administrará en un solo día (D −7) o en dos días consecutivos (D −7 y D −6), de acuerdo con la elección del centro.

Duración del estudio

La duración del estudio para cada participante, desde el período de selección hasta la visita de seguimiento de la seguridad, será de hasta aproximadamente 15 meses (sin incluir el seguimiento a largo plazo [SLP]).

Fin del estudio

El final del estudio se define como la fecha en la que se reciben los últimos datos requeridos del último participante (última observación del último participante) o 1 año después de la visita de terminación del tratamiento del último participante incluido en el estudio, lo que ocurra primero. Debido al carácter exploratorio de este estudio clínico, el promotor puede decidir que sea cancelado en cualquier momento.

Comité de Monitorización de Datos

Un CMI compuesto por representantes del promotor que ejercen funciones principales revisará con regularidad los datos clínicos que se vayan obteniendo. Basándose en los datos que se vayan obteniendo, incluida la revisión específica de los acontecimientos de seguridad de interés, el CMI adoptará conjuntamente con los investigadores decisiones apropiadas sobre el desarrollo del estudio, incluyendo, aunque no exclusivamente, las relacionadas con la escalada de la dosis.