Estudio clínico que investigará si cobimetinib más atezolizumab y atezolizumab solo son efectivos y seguros en pacientes con cáncer colorrectal diseminado cuando se comparan a regorafenib (COTEZO IMblaze370)

• Adenocarcinoma originado en el colon o recto (Estadio IV según la American Joint Committee on Cancer 7th edition), confirmado histológicamente.
• Haber manifestado progresión de la enfermedad con al menos dos regímenes previos de quimioterapia sistémica para cáncer colorrectal metastásico.
• La quimioterapia citotóxica sistémica previa debe incluir TODOS los agentes siguientes:

a) Fluoropirimidinas.
b) Irinotecan.
c) Oxaliplatino.

• Los pacientes que han recibido previamente terapia antiangiogénica (p. ej. bevacizumab) y/o con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (p. ej. cetuximab) son aptos para el estudio.
• Se debe haber documentado progresión de la enfermedad en los 3 meses siguientes a la administración de la última dosis de la quimioterapia sistémica.
• Los pacientes con intolerancia a los regímenes previos de quimioterapia sistémica son elegibles si hay evidencia documentada de intolerancia clínicamente significativa a pesar de haber utilizado medidas de soporte adecuadas.
• En los pacientes con recurrencia de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la terminación de la quimioterapia adyuvante, este tratamiento se puede considerar como uno de los regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Criterios de inclusión generales

• Firmar el formulario de consentimiento informado.
• Tener >= 18 años de edad.
• Capacidad para cumplir los requisitos y las evaluaciones del protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1.
• Esperanza de vida prevista >=3 meses.
• Capacidad para cumplir los requisitos y las evaluaciones del protocolo del estudio.
• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los resultados de laboratorio siguientes obtenidos en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio:

Hemoglobina >= 9 g/dl, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm^3, RAN >= 1500/mm^3.
Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min.
Amilasa y lipasa <= 1,5  veces del límite superior de normalidad (LSN).
Bilirrubina sérica <= 1,5 veces del LSN; en los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada, la bilirrubina puede ser <= 3.0 x LSN.
AST, ALT y fosfatasa alcalina (FA) <= 2,5 veces del LSN con las siguientes excepciones:
    a) Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT <= 5 veces del LSN.
    b) Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: FA <= 5 veces del LSN.
INR y TTP <= 1,5 veces del LSN. Los pacientes que estén recibiendo dosis terapéuticas de anticoagulantes son aptos para el estudio si la dosis se ha mantenido estable durante 28 días y los valores del INR y TTP también son estables.

• Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a utilizar adecuadamente un método anticonceptivo eficaz (con una tasa de fallos ≤ 1% al año) durante el período de tratamiento, dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab, y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cobimetinib y regorafenib. 
• Las mujeres potencialmente fértiles se definen como aquellas que son sexualmente maduras, no han sido sometidas previamente a ooforectomía o histerectomía y han tenido la menstruación durante los 12 últimos meses.
• Se considera que una mujer no es potencialmente fértil si es amenorreica durante > 12 meses y el nivel de la hormona folículoestimulante es >= 40 UI/l.
• Los varones deben comprometerse a no donar semen o a abstenerse de tener relaciones sexuales con mujeres, salvo que utilicen anticonceptivos de barrera apropiados, durante el período de tratamiento y hasta 3 meses después de que reciban la última dosis de cobimetinib o regorafenib.
• Disponibilidad de una muestra basal de tejido tumoral adecuada (muestra conservada o de una biopsia realizada recientemente).

Criterios de exclusión relacionados con el cáncer

• Después de que se haya alcanzado la proporción de pacientes con alta inestabilidad de microsatélite, que está limitada aproximadamente al 5%, sólo los pacientes con estabilidad de microsatélite serán elegibles para el estudio. 
• Pacientes sometidos a cirugía mayor o que han recibido radioterapia en los 21 días previos al día 1 del ciclo 1 o que previsiblemente requieran estas intervenciones terapéuticas mientras están recibiendo el tratamiento del estudio. 
• Tratamiento con cualquier agente anticanceroso durante los 14 días previos al día 1 del ciclo 1. 
• Dolor relacionado con el tumor, no controlado. Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar recibiendo una pauta estable al inicio del estudio. 
• Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Está permitida la inclusión de pacientes que lleven catéteres de drenaje permanentes (p. ej. PleurX®). 
• Los pacientes con metástasis del SNC activas o no tratadas están excluidos de participar en el estudio. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas y tratadas son aptos para el estudio. 

Criterios de exclusión relacionados con la medicación del estudio

• Administración de cualquier inmunoterapia para el cáncer, incluyendo agonistas de CD137, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4, MEK o ERK y regorafenib. 
• Los pacientes con neoplasias malignas activas (distintas de cáncer de células renales) o en los 3 últimos años están excluidos de participar en el estudio. Los pacientes con melanoma cutáneo (en estadio inicial), carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular cutáneo, carcinoma de cérvix in situ, carcinoma de mama in situ o cáncer de próstata localizado que hayan sido resecados totalmente, son aptos para el estudio. 

Criterios de exclusión basados en la función de órganos o la historia clínica

• Cardiovasculares: 
  • Angina de pecho inestable, angina de pecho de comienzo nuevo en los 3 últimos meses, infarto de miocardio en los 6 últimos meses e insuficiencia cardíaca congestiva en la actualidad de clase II o superior de la New York Heart Association.  
  • Fracción de eyección ventricular izquierda por debajo del límite inferior de normalidad del centro o por debajo del 50%, según sea el valor más bajo.  
  • Hipertensión mal controlada, definida por valores persistentes superiores a 150/90 mm Hg a pesar de que se estén utilizando medidas terapéuticas óptimas para su manejo. 
• Infecciones:  
  • VIH. 
  • Infecciones severas en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.  
  • Signos o síntomas de infecciones significativas en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.  
  • Administración de antibióticos orales o IV en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1. 
  • Infección por hepatitis B o C activa o crónica. 
• Oculares:  
  • Antecedentes o evidencia de retinopatías en el examen oftalmológico que se consideren un factor de riesgo para el desarrollo de retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana o degeneración macular neovascular. 
  • Los pacientes que presenten actualmente cualquiera de los factores de riesgo siguientes para el desarrollo de oclusión de la vena retiniana serán excluidos de participar en el estudio. 
• Trastornos autoinmunes y uso de fármacos inmunomoduladores:  
  • Antecedentes de enfermedades autoinmunes. 
  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, bronquiolitis obliterante, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática. 
• Otras condiciones médicas o medicaciones:  
  • Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado ≥ 3 CTCAE en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1. 
• Está prohibido el consumo de alimentos, suplementos o fármacos que sean potentes inductores o inhibidores de la enzima CYP3A4, como mínimo hasta 7 días antes del día 1 del ciclo 1 y durante el tratamiento del estudio. 

Criterios de exclusión generales

• Incapacidad para tomar medicaciones por vía oral.  
• Trastornos de malabsorción que puedan alterar la absorción de medicaciones administradas por vía oral. 
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio.  
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas a los componentes de la formulación de Cobimetinib, Regorafenib, Atezolizumab, incluyendo productos de células de ovario de hámster chino, quiméricos o humanizados anticuerpos o proteínas de fusión.  
• Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio.  
• Cualquier terapia anticancerosa, incluyendo quimioterapia u hormonoterapia, en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.  
• Tratamiento sistémico con agentes inmunoestimuladores e inmunosupresores en las 4 semanas previas (o 5 vidas medias del fármaco) al día 1 del ciclo 1 o durante cinco semividas del fármaco, dependiendo de lo que sea más corto.