Estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de ipatasertib en combinación con atezolizumab y paclitaxel o nab-paclitaxel en pacientes con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico.

Criterios generales de inclusión:

• Hombre o mujer de => 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
• Estado funcional de 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este.
• Función orgánica y hemática adecuada.
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Para mujeres fértiles: acceder a mantener la abstinencia (evitar las relaciones heterosexuales completas) o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallos  < 1% anual durante el período de tratamiento y hasta al menos 28 días después de la última dosis de ipatasertib, 6 meses después de la última dosis de paclitaxel y 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, lo que ocurra más tarde.
• Para los hombres: considerar conservar los espermatozoides antes del tratamiento debido a una posible infertilidad irreversible debido a la terapia con paclitaxel. Acceder a mantenerse en abstinencia (evitar relaciones heterosexuales completas) o a utilizar métodos anticonceptivos y acceder a no donar esperma durante el período de tratamiento y hasta al menos 28 días después de la última dosis del ipatasertib o 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, lo que ocurra más tarde.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

• CMTN documentado mediante histología, localmente avanzado o metastásico y que no es susceptible de resección con intención curativa.
• El estado del receptor en el momento de la entrada en el estudio debe corresponderse con la evaluación de la biopsia más reciente (muestra obtenida mediante aspiración con aguja no fina) realizada en el laboratorio local (o central, si no se puede hacer localmente) conforme a las directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Enfermedad medible de acuerdo a Recist v1.1
• Para la cohorte 2: se permiten metástasis cerebrales o de la médula espinal tratadas si los pacientes tienen enfermedad estable y no reciben tratamiento con esteroides.
• Presentación de un bloque de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) o un mínimo de 20 cortes en serie recién cortados y sin teñir del tejido tumoral obtenido más recientemente para análisis molecular central (análisis retrospectivo de secuenciación de nueva generación [SNG] para determinar el estado alterado de PIK3CA/AKT1/PTEN y para otras evaluaciones secundarias y exploratorias dictadas por el protocolo). No se consideran aceptables las muestras citológicas ni las obtenidas por aspiración con aguja fina. El tejido tumoral de metástasis óseas descalcificadas no es aceptable.

Criterios de exclusión generales:

• Incapacidad para cumplir con procedimientos del estudio y seguimiento.
  
• Antecedentes síndrome malabsorción u otra afección que interferiría con absorción entérica o que haga que paciente no pueda o no quiera tragar comprimidos.
• Infección activa que requiera uso de antibióticos.
• Historia o evidencia de infección VIH.
• Antecedentes clínicamente significativos conocidos de hepatopatía compatible con una clasificación de Child-Pugh de Clase B o C, incluida hepatitis vírica activa u otra hepatitis, abuso actual de drogas o alcohol o cirrosis.
• Procedimiento de cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en los 28 días previos al D1C1 o necesitar procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.
• Mujeres embarazadas o periodo de lactancia, o intención de quedarse embarazadas durante estudio o en 28 días posteriores a última dosis de ipatasertib o 6 meses posteriores a la última dosis de paclitaxel, lo que ocurra más tarde.
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la NYHA, FEVI < 50%, o arritmia ventricular activa que requiere medicación
• Angina inestable actual o antecedentes de infarto de miocardio en 6 meses anteriores D1C1
• Síndrome de intervalo QT largo congénito o intervalo QT en selección corregido por medio de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos.
• Antecedentes o presencia de ECG anómalo que es clínicamente significativo en opinión del investigador.
• Aplicación de tratamiento antineoplásico investigación o aprobado en 14 días previos al D1C1.
• Tratamiento anterior con un inhibidor de AKT.

Criterios de exclusión específicos de enfermedad:

• Pacientes con carcinomatosis leptomeníngea.
• Solo para la cohorte 1: antecedentes o presencia conocida de metástasis de cerebro o espina dorsal.
• Para las cohorte 1 y 2: Pacientes pueden haber recibido previamente neoadyuvancia o quimioterapia adyuvante y/o radioterapia para localmente avanzado cáncer de adenocarcinoma de mama en etapa temprana, siempre que todos los tratamientos fueran la quimioterapia se completó >= 12 meses antes de D1C1.
• Antecedentes o presencia conocida de metástasis en el cerebro o la médula espinal, según se determina mediante TAC o  resonancia magnética durante selección o evaluaciones radiográficas anteriores.
• Cualquier quimioterapia anterior para cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico inoperable.
• Toxicidad clínicamente significativa no resuelta de un tratamiento anterior.
• Los pacientes que han recibido radioterapia paliativa en lugares periféricos (como las metástasis óseas) para control dolor y tratamiento finalizó 14 días antes del D1C1 pueden participar en estudio si recuperado de todos los efectos agudos reversibles.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados.
• Dolor no controlado relacionado con tumor.
• Hipercalciemia no controlada o hipercalciemia sintomática que requiera uso continuado de bisfosfonatos.
• Neoplasias malignas distintas cáncer de mama en 5 años anteriores al D1C1, excepción cáncer de cuello de útero localizado, cáncer cutáneo no melanómico o cáncer de útero estadio I tratados adecuadamente.

Exclusión específicos de ipatasertib:

• Antecedentes de diabetes mellitus de tipo 1 o tipo 2 que requiere insulina.
• Hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia de grado >= 2 no controladas/tratadas.
• Antecedentes de enteropatía inflamatoria o inflamación entérica activa.
• Neumopatía: neumonía, neumopatía intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas.
• Tratamiento con inhibidores potentes o inductores potentes de CYP3A en 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión específicos de atezolizumab:

• Enfermedad autoinmunitaria activa o antecedentes de ella.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonía provocada por fármacos, neumonía idiopática o indicios de neumonía activa en la TAC de tórax de fase de selección.
• Alotrasplante de células madre o trasplante de órganos sólidos previos.
• Tratamiento con vacuna elaborada con microorganismos vivos atenuados en 4 semanas anteriores al inicio de tratamiento o previsión de necesidad dicha vacuna durante tratamiento con atezolizumab o en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos producidos a partir de células de ovario hámster chino o anticuerpos recombinantes humanos.
• Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos en 4 semanas o las 5 semividas del fármaco anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de inmunodepresores sistémicos durante el transcurso del estudio.

Criterios de exclusión específicos paclitaxel:

• Hipersensibilidad conocida o contraindicación para alguno de los componentes de los tratamientos del estudio, incluido excipiente del paclitaxel, ricinoleato de macrogolglicerol.
• Neuropatía periférica grado >= 2.