Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de atezolizumab o placebo en combinación con doxorubicina + ciclofosfamida como tratamiento neoadyuvante, seguido de paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab, en pacientes con cáncer de mama precoz HER2-positivo (IMpassion050)

• Firmar el formulario de consentimiento informado.
• Tener ≥ 18 años.
• Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador.
• Se requiere el diagnóstico confirmado de cáncer de mama HER2-positivo y del estado de receptores hormonales y de PD-L1, documentado mediante el análisis en el laboratorio central de una muestra representativa de tejido tumoral.
  El tumor de mama primario debe ser > 2 cm, medido en la evaluación radiológica.
• Estadio en el momento de la presentación clínica: T2-T4, N1-N3, M0 determinado basándose en el sistema de estadificación de la AJCC, 8ª edición (específicamente, de acuerdo con las normas del Anatomic Stage Group).
• La confirmación histopatológica de la afectación ganglionar por el tumor se debe determinar mediante aspirado con aguja fina o biopsia con aguja gruesa. No está permitida la escisión quirúrgica de los ganglios linfáticos (biopsia del ganglio centinela y de ganglios linfáticos axilares).
• Los pacientes con tumores multifocales (más de un tumor confinado al mismo cuadrante que el tumor primario) son elegibles siempre que se muestree alguno de los focos y se confirme centralmente como HER-2 positivo.
• Los pacientes con tumores multicéntricos (varios tumores en más de un cuadrante) son elegibles siempre que se tomen muestras de todas las diferentes lesiones y se confirme que son HER2-positivo en el laboratorio central.
• En los pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico, se debe medir la lesión de mayor tamaño para determinar el estadio T.
• Los pacientes con cáncer de mama bilateral sincrónico invasivo son elegibles siempre que ambas lesiones sean HER2-positivo.
• En el caso del cáncer de mama bilateral, el investigador debe decir prospectivamente qué lado se utilizará para la evaluación de la variable principal.
• Aceptación por parte del paciente a someterse a una intervención quirúrgica adecuada, incluyendo linfadenectomía axilar y mastectomía parcial o total, después de completar el tratamiento neoadyuvante.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1 FEVI basal ≥ 55%, valorada en ecocardiograma (ECO) o angiografía radioisotópica (MUGA).
• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los resultados de las pruebas de laboratorio siguientes obtenidos en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Prueba de VIH negativa en el período de selección.
• Prueba negativa para el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en el período de selección.
• Prueba negativa total para anticuerpos contra el núcleo del virus de hepatitis B (HBcAb) en el período de selección o prueba positiva total para HBcAb, seguida de una prueba de ADN negativa para el virus de la hepatitis B (VHB) en dicho período.
• Prueba negativa para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el período de selección o prueba positiva para anticuerpos contra VHC, seguida de una prueba de ARN negativa para VHC en dicho período.
• Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar óvulos. Las mujeres deben practicar la abstinencia sexual o usar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fallos < 1% al año, durante el período de tratamiento y hasta: 5 meses después de la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo, 6 meses después de la última dosis de doxorubicina, 12 meses después de la última dosis de ciclofosfamida, 6 meses después de la última dosis de paclitaxel y 7 meses después de la última dosis de trastuzumab, pertuzumab, o trastuzumab emtansina lo que ocurra en último lugar.
• Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar semen. Los varones no vasectomizados deben practicar la abstinencia sexual o usar reservativos más un método anticonceptivo adicional que proporcionen conjuntamente una tasa de fallos < 1% al año, durante el período de tratamiento y hasta: 6 meses después de la administración de la última dosis de doxorubicina y/o ciclofosfamida, 6 meses después de la última dosis de paclitaxel y 7 meses después de la última dosis de trastuzumab, pertuzumab, o trastuzumab emtansina, lo que ocurra en último lugar.
• Para los pacientes incluidos en la fase de inclusión extendida de China: residente actual en China continental y de ascendencia china.

• Antecedentes de cáncer de mama invasivo.
• Cáncer de mama en estadio IV (metastásico).
• Tratamiento sistémico previo para cáncer de mama.
• Tratamiento previo con antraciclinas o taxanos para cualquier neoplasia maligna.
• Cáncer de mama ulcerado o inflamatorio.
• Cáncer de mama bilateral sincrónico invasivo.
• Biopsia por incisión y/o escisión del tumor primario y/o ganglios linfáticos axilares.
• Procedimiento del ganglio centinela o linfadenectomía axilar antes de iniciar el tratamiento neoadyuvante.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte, tales como carcinoma in situ de cérvix, carcinoma de piel distinto de melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I tratados adecuadamente.
• Disfunción cardiopulmonar, definida como cualquiera de las siguientes, antes de la randomización.
• Disnea en reposo.
• Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias (ver protocolo).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax realizada en el período de selección.
• Tuberculosis activa.
• Procedimientos de cirugía mayor, salvo que sean con fines diagnósticos, en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarios durante el estudio.
• Infecciones graves en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieran hospitalización, bacteremia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos con fines terapéuticos en las 2 semanas previas (para los antibioticos IV) o los 5 días previos (para los antibioticos orales) al inicio del tratamiento del estudio.
• Trasplante previo alogénico de células madre o de órganos sólidos.
• Cualquier otra enfermedad, trastorno metabólico, hallazgo de la exploración física o de las pruebas de laboratorio clínico para los cuales está contraindicado el uso de un fármaco en investigación y que puedan afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Administración de vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarias durante el tratamiento con atezolizumab/placebo o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo.
• Tratamiento con un agente en investigación en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o inhibidores de puntos de control inmunitario, incluyendo inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos y anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluyendo, aunque no exclusivamente, interferones e IL-2) en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado).
• Tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarios durante el tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a los componentes de las formulaciones de paclitaxel, ciclofosfamida o doxorubicina.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a las formulaciones de trastuzumab o pertuzumab.
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento del estudio o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo, en los 6 meses siguientes a la última dosis de doxorubicina, en los 12 meses siguientes a la última dosis de ciclofosfamida, en los 6 meses siguientes a la última dosis de paclitaxel o en los 7 meses siguientes a la última dosis de trastuzumab, pertuzumab o trastuzumab emtansine, lo que ocurra en último lugar.

Exclusiones relacionadas con trastuzumab emtansina en el entorno adyuvante:

• Pacientes que alcancen RCp tras completar la terapia neoadyuvante sistémica.
• Evidencia de enfermedad residual macroscópica clínicamente evidente o enf recurrente clínicamente significativa después de la terapia neoadyuvante y la cirugía Incapacidad para completar la cirugía con intención curativa después de la terminación de la terapia neoadyuvante sistémica.
• Pacientes que han discontinuado el tratamiento con trastuzumab debido a toxicidad durante la fase neoadyuvante del estudio.
• Antecedentes clínicamente significativos de enf hepatica, lo que incluye cirrosis, abuso de alcohol actual, trastornos hepáticos autoinmunes, o clorangitis esclerosante.
• Neuropatía periférica Grado ≥ 2.
• Tratamiento previo con trastuzumab emtansina.
• AST, ALT y fosfatasa alcalina en sangre no ≤ 1,5xLSN.
• Bilirrubina sérica total no dentro del interval normal (≤ 1.0xULN).
• Creatinina sérica no < 1.5xULN.