Estudio de la seguridad, eficacia y farmacocinética de tiragolumab en combinación con atezolizumab y quimioterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo.

Criterios generales de inclusión (Cohorte A y B):

• Edad >= 18.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• Función hematológica y de órganos diana adecuada.
• Prueba de VIH negativa en el período de selección.
• Prueba negativa para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en el período de selección.
• Prueba positiva para anticuerpos de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAb) o resultado negativo HBcAb en el período de selección.
• Prueba negativa para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o resultado positivo en el test de anticuerpos VHC seguido de uno negativo de ARN VHC en el período de selección.
• Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar óvulos durante al menos 5 meses después de la dosis final de atezolizumab, 90 días después de la dosis final de tiragolumab, 1 mes después de la dosis final de nab-paclitaxel, 6 meses después de la dosis final de carboplatino o doxorrubicina, o 12 meses después de la dosis final de ciclofosfamida.
• Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar semen.
• Las mujeres que no sean postmenopáusicas o no estén esterilizadas quirúrgicamente deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

Criterios de inclusión específicos del cáncer para la cohorte A (CMTN metastásico)

• Esperanza de vida >= 12 semanas.
• CMTN metastásico o localmente avanzado no resecable, documentado histológicamente.
• Sólo se incluirán pacientes con CMTN metastásico cuyos tumores se han analizado en un laboratorio central y se ha determinado que son PD-L1 positivo.
• No haber recibido previamente quimioterapia o terapia sistémica dirigida para CMTN inoperable, localmente avanzado o metastásico.
• Enfermedad medible, determinada por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.

Criterios de inclusión específicos del cáncer para la cohorte B (CMTN primario)

• CMTN documentado histológicamente.
• Evaluación confirmada del tumor PD-L1 como se documenta a través de pruebas centrales de una muestra representativa de tejido tumoral fijada en formalina, embebida en parafina (FFPE) en bloques de parafina o al menos 20 portaobjetos sin teñir.
• Tumor primario de mama > 2 cm, medido en al menos una evaluación radiológica o clínica.
• Estadio en el momento de la presentación clínica: cT2-cT4, cN0-cN3 y cM0.
• Aceptación por parte del paciente para someterse a una intervención quirúrgica apropiada tras completar el tratamiento neoadyuvante.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal >= 53%, medida en ecocardiograma o angiografía radioisotópica.

Criterios de exclusión relacionados con condiciones médicas generales (cohortes A y B)

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento del estudio o en los 90 días siguientes a la terminación del tratamiento con tiragolumab, en los 5 meses siguientes a la terminación del tratamiento con atezolizumab, en los 6 meses siguientes a la terminación del tratamiento con nab-paclitaxel, carboplatino o doxorubicina o en los 12 meses siguientes a la terminación del tratamiento con ciclofosfamida, lo que sea más prolongado.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas, incluyendo hepatopatías significativas, que pudieran afectar al cumplimiento con el protocolo o la interpretación de los resultados.
• Enfermedades cardiovasculares significativas.
• Infecciones graves en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieran hospitalización, bacteriemia o neumonía grave.
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea con fines diagnósticos, en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sea necesario durante el estudio.

Criterios de exclusión generales relacionados con el tratamiento del estudio (cohortes A y B)

• Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad o alergia conocida a biofármacos producidos con células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los excipientes de la formulación de tiragolumab o atezolizumab.
• Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes.
• Pacientes sometidos previamente a trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos sólidos.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax realizada en el período de selección.
• Resultado positivo para IgM del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) en el período de selección.
• Tuberculosis activa.
• Administración de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que sea previsiblemente necesaria durante el estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o inhibidores de puntos de control inmunitario, incluyendo antiCTLA-4 y exceptuando anticuerpos terapéuticos antiPD-1 o antiPD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas previas, o durante el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco, al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con medicaciones inmunosupresoras sistémicas en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que se requiera previsiblemente durante el estudio.

Criterios de exclusión específicos del cáncer para la cohorte A (CMTN metastásico)

• Tejido tumoral FFPE que sea PD-L1 negativo.
• Compresión de médula espinal no tratada de forma definitiva con cirugía y/o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente, sin evidencia de estabilización clínica de la enfermedad durante > 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) documentada, exceptuando metástasis en SNC asintomáticas tratadas.
• Enfermedad leptomeníngea.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados.
• Dolor relacionado con el tumor, no controlado.
• Hipercalcemia no controlada.
• Neoplasias malignas distintas de CMTN en los 5 años previos al inicio del tratamiento del estudio, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte y hayan sido tratadas con intención curativa con el resultado esperado.
• Hipersensibilidad conocida a nab-paclitaxel o a cualquiera de sus excipientes.

Criterios de exclusión específicos para la cohorte B (CMTN primario)

• Antecedentes de cáncer de mama invasivo.
• Cáncer de mama en estadio IV (metastásico).
• Terapia sistémica previa para el tratamiento y la prevención del cáncer de mama.
• Tratamiento previo con antraciclinas, platino o taxanos para cualquier neoplasia maligna.
• Antecedentes de carcinoma ductal in situ (CDIS).
• Antecedentes de carcinoma lobulillar in situ (CLIS) pleomórfico.
• Cáncer de mama invasivo bilateral sincrónico.
• Biopsia previa por incisión y/o escisión del tumor primario y/o ganglios linfáticos axilares.
• Biopsia del ganglio centinela (BGC) o linfadenectomía axilar (LA) antes de iniciar el tratamiento neoadyuvante.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular en los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Disfunción cardiopulmonar.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a los componentes de la formulación de nab-paclitaxel, ciclofosfamida, doxorubicina o carboplatino.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a la formulación de G-CSF o GM-CSF.