Estudio para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad de GDC-9545 en monoterapia o en combinación con palbociclib y/o un agonista en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para los receptores de estrógenos.

Criterios de inclusión en la parte de aumento escalonado de la dosis

• Mujer de edad >= 18 años.
• Diagnóstico de adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente, con datos de recidiva local que no sea susceptible de resección quirúrgica o radioterapia con fines curativos o con metástasis.
• Tumor (+) para los RE (tinción de ≥ 1% de las células mediante inmunohistoquímica [IHQ] según el análisis realizado en el laboratorio local) o conforme a la definición regional.
• Cáncer de mama (-) para el HER2 según el análisis realizado en el laboratorio local.
• Enfermedad medible o enfermedad ósea evaluable, es decir, lesiones óseas líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de lesión medible.
• En las pacientes con metástasis, biopsias tumorales emparejadas obtenidas antes y durante el tratamiento que sean accesibles de forma segura, según lo determinado por el investigador.
• Cáncer de mama avanzado o metastásico (+) para los RE y (-) para el HER2 que haya mostrado recidiva o progresión durante la administración de tratamiento endocrino adyuvante durante un mínimo de 24 meses y/o de tratamiento endocrino en el contexto incurable, localmente avanzado o metastásico y que haya obtenido un beneficio clínico del tratamiento.
• No más de 2 líneas previas de tratamiento para el cáncer de mama avanzado o metastásico.
• Deberán haber transcurrido al menos 2 semanas desde el uso de cualquier otro tratamiento endocrino, dirigido o quimioterapia.
• Cohortes en monoterapia: Enfermedad avanzada o metastásica que muestre resistencia o intolerancia al tratamiento convencional existente o para la que no se disponga de un tratamiento convencional eficaz que reporte beneficios clínicos.
• Cohorte B0: Ausencia de tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6.
• En las pacientes sometidas a PET-FES, otras restricciones relativas al tratamiento previo son:
  • >= 2 meses desde el uso de tamoxifeno.
  • >= 6 meses desde el uso de fulvestrant.
• Estado postmenopáusico.
• ECOG <= 1.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos o procedimientos quirúrgicos previos hasta situación basal o un grado ≤ 1.
• Esperanza de vida >= 12 semanas.
• Función orgánica adecuada.

Criterios de inclusión en la parte de ampliación de la dosis

• Mujer de edad >= 18 años.
• Diagnóstico adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente, con datos de recidiva local que no sea susceptible de resección quirúrgica o radioterapia con fines curativos o con metástasis.
• Tumor (+) para los RE o conforme a la definición regional.
• Cáncer mama (-) para el HER2 según el análisis realizado en el laboratorio local.
• Enfermedad medible o enfermedad ósea evaluable, es decir, lesiones óseas líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de lesión medible.
• En las pacientes con metástasis, biopsias tumorales emparejadas obtenidas antes y durante el tratamiento que sean accesibles de forma segura, según lo determinado por investigador.
• Cáncer de mama avanzado o metastásico (+) para los RE y (-) para el HER2 que haya mostrado recidiva o progresión durante la administración de tratamiento endocrino adyuvante durante un mínimo de 24 meses y/o de tratamiento endocrino en contexto incurable, localmente avanzado o metastásico y que haya obtenido un beneficio clínico del tratamiento.
• En Corea sur: Haber recibido exactamente 2 líneas previas de tratamiento para el cáncer de mama avanzado o metastásico.
• Resto del mundo: No más de 1 línea previa de tratamiento para cáncer de mama avanzado o metastásico.
• >= 2 semanas desde el uso de cualquier tratamiento endocrino, dirigido o quimioterapia.
• Cohorte B1-2: ausencia de tratamiento previo con inhibidores CDK4/6.
• Cohortes A1, A3 y B1: situación posmenopáusica.
• Antecedentes ovariectomía quirúrgica bilateral.
• Edad >= 56 años: amenorrea natural con ≥ 1 año desde la última menstruación.
• Edad < 56 años con amenorrea durante ≥ 1 año desde la última menstruación y concentraciones séricas de estradiol y FSH dentro del intervalo posmenopáusico.
• Edad < 56 años después de una histerectomía sin extirpación de uno o los dos ovarios o con amenorrea inducida por tamoxifeno junto con suspensión del tratamiento con tamoxifeno durante ≥ 1 año y concentraciones séricas de estradiol y FSH dentro del intervalo posmenopáusico.
• Edad < 56 años con menopausia médica debida a un agonista de la LHRH.
• Cohortes A2, A4 y B2: pacientes no definidas como posmenopáusicas.
• Ausencia de tratamiento previo con un MSRE oral.
• ECOG<= 1.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de los tratamientos o procedimientos quirúrgicos previos hasta la situación basal o un grado ≤ 1.
• Esperanza de vida >=12 semanas.
• Función orgánica adecuada.
• Mujeres en edad fértil: Compromiso de practicar abstinencia sexual o de utilizar métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fallos < 1% anual durante el período de tratamiento y hasta 40 días después de la última dosis de GDC-9545; compromiso de no donar óvulos.

Criterios de exclusión de la parte de aumento escalonado de la dosis

• Metástasis cerebrales conocidas no tratadas, sintomáticas o que precisen tratamiento para controlar los síntomas.
• Tratamiento presente con cualquier antineoplásico sistémico para la enfermedad avanzada.
• Tratamiento concomitante con warfarina o fenitoína.
• Diagnóstico de cualquier neoplasia maligna secundaria en los tres años previos a la inclusión, excepto carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma cutáneo distinto del melanoma o cáncer de útero en estadio I debidamente tratados.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica, síndrome del intestino corto o intervención de cirugía mayor sobre la porción superior del tubo digestivo, incluida la resección gástrica.
• Infección conocida por el VIH.
• Antecedentes conocidos clínicamente significativos de hepatopatía compatible con una clase B o C de Child-Pugh, incluidas hepatitis víricas o de otro tipo activas, alcoholismo activo o cirrosis.
• Intervención de cirugía mayor en las cuatro semanas previas a la inclusión.
• Radioterapia en las dos semanas previas a la inclusión.
• Otros trastornos médicos o psiquiátricos graves, agudos o crónicos, o anomalías analíticas que aumenten el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, impidan la participación de la paciente.
• Incapacidad o falta de disposición para tragar comprimidos.
• Cualquier enfermedad grave o anomalía analítica que, en opinión del investigador, descarte la participación segura de la paciente en el estudio y su finalización.
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo, en opinión del investigador, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o signos de infarto de miocardio previo.
• Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms, constatado en al menos dos ECG realizados con más de 30 minutos de diferencia.
• Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares como cardiopatía estructural, cardiopatía coronaria, anomalías electrolíticas clínicamente significativas  o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada o síndrome del QT largo.
• Tratamiento presente con medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Criterios de exclusión de la parte de ampliación de la dosis

• Metástasis cerebrales conocidas no tratadas, sintomáticas o que precisen tratamiento para controlar los síntomas.
• Tratamiento presente con cualquier antineoplásico sistémico para la enfermedad avanzada.
• Tratamiento concomitante con warfarina o fenitoína.
• Diagnóstico de cualquier neoplasia maligna secundaria en los tres años previos a la inclusión, excepto carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma cutáneo distinto del melanoma o cáncer de útero en estadio I debidamente tratados.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica, síndrome del intestino corto o intervención de cirugía mayor sobre la porción superior del tubo digestivo, incluida la resección gástrica.
• Infección conocida por el VIH.
• Antecedentes conocidos clínicamente significativos de hepatopatía compatible con una clase B o C de Child-Pugh, incluidas hepatitis víricas o de otro tipo activas, alcoholismo activo o cirrosis.
• Intervención de cirugía mayor en las cuatro semanas previas a la inclusión.
• Radioterapia en las dos semanas previas a la inclusión.
• Otros trastornos médicos o psiquiátricos graves, agudos o crónicos, o anomalías analíticas que aumenten el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, impidan la participación de la paciente.
• Mujeres embarazadas, lactantes o que están amamantando.

Criterios de exclusión adicionales para las pacientes de la cohorte B (cohorte de la fase Ib)

• Antecedentes de episodio tromboembólico venoso con necesidad de anticoagulación terapéutica.
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo, en opinión del investigador, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o signos de infarto de miocardio previo.
• Intervalo QTcF > 470 ms, constatado en al menos dos ECG realizados con más de 30 minutos de diferencia.
• Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares como cardiopatía estructural , cardiopatía coronaria, anomalías electrolíticas clínicamente significativas o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada o síndrome del QT largo.
• Tratamiento presente con medicamentos que prolongan el intervalo QT.