Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de combinaciones de tratamientos basados en múltiples inmunoterapias en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico (Morpheus-CMTN).

• Edad >18 años.
• Estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG.
• Cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado documentado mediante pruebas histológicas. 
• Apto para el monotratamiento con capecitabina. 
• Indicios objetivos o en las pruebas radiológicas que indiquen recidiva o evolución de la enfermedad tras una línea de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico. 
• Esperanza de vida >= 3 meses.
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para determinar la expresión de PD-L1 o estado de otros biomarcadores mediante una prueba central fase I y fase II. 
• Enfermedad cuantificable (al menos una lesión indicadora) según la v. 1.1 del RECIST. 
• Tumor accesible para biopsia. 
• Función hematológica y del órgano afectado adecuada. 
• Para los pacientes que reciban tratamiento con anticoagulantes: régimen estable de anticoagulantes durante los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio. 
• Resultado negativo en la prueba del VIH en el momento de la selección, en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), en la prueba del virus de la hepatitis C (VHC) o resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC seguido de un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC en el momento de la selección.
• Para mujeres en edad fértil: acceder a mantener la abstinencia (abstenerse del coito heterosexual) o a utilizar los métodos anticonceptivos indicados para cada grupo de tratamiento específico. 
• Para hombres: acceder a mantener la abstinencia (abstenerse del coito heterosexual) o a utilizar los métodos anticonceptivos específicos de cada grupo, así como acceder a no donar esperma durante el tiempo especificado para cada grupo de tratamiento específico. 
• Estado funcional de 0, 1 o 2 en la escala ECOG. 
• Pacientes asignados de forma aleatoria al grupo de control durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de tres meses tras padecer una toxicidad inaceptable, siempre que se obtenga la autorización del supervisor médico para participar en la fase 2, o evolución de la enfermedad según la v. 1.1 del RECIST mientras reciben el tratamiento de control.
• Pacientes asignados de forma aleatoria a un grupo experimental durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de tres meses tras padecer una toxicidad no asociada a atezolizumab, evolución de la enfermedad según la v. 1.1 del RECIST o pérdida de beneficios clínicos, según lo determine el investigador, mientras reciben el tratamiento de la fase 1.
• Disponibilidad de una muestra de tumor procedente de una biopsia realizada tras la interrupción de la fase 1 (si el investigador lo considera factible desde un punto de vista clínico).

Fase 1:

• Tratamiento anterior bloqueo punto control inmunitario o coestimuladores de linfocitos T, incluidos anticuerpos terapéuticos CD40 agonistas o interleucina 2 (IL-2) o compuestos de tipo IL-2.
• Tratamiento con terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento, sorivudina o su relación química análogos y tratamiento biológico dentro de las 2 semanas antes de inicio del tratamiento u otro tratamiento sistémico para cáncer de mama triple negativo dentro de las 2 semanas del ciclo (C) 1, día (D) 1 o 5 vidas medias del medicamento antes de C1, D1.
• Acontecimientos adversos a causa de tratamiento antineoplásico anterior que no se hayan resuelto a grado <= 1 ni mejorado, con excepción de alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica grado <= 2.
• Antecedentes reacciones graves e imprevistas al tratamiento con fluoropirimidina. 
• Eligilibilidad para el brazo de control. 

Fases 1 y 2 

• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos drenaje recurrentes (1/mes o más frecuencia), dolor no controlado relacionado con tumor, hipercalcemia no controlada o sintomática.
• Metástasis del SNC sintomática, no tratada o con evolución activa.
• Antecedentes enfermedad leptomeníngea, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis provocada por fármacos, neumonitis idiopática o indicios de neumonitis activa en tomografía axial computarizada de tórax en el momento de selección y neoplasia maligna distinta al cáncer de mama en 2 años anteriores a selección, antecedentes reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o a proteínas fusión, antecedentes enfermedad autoinmune o deficiencia inmune. 
• Tuberculosis activa y cardiovasculopatía significativa.
• Hemorragia de grado >= 3 o episodio hemorrágico en 28 días previos al inicio del tratamiento.
• Anterior alotrasplante células madre o trasplante órganos sólidos previos.
• Tratamiento con una vacuna atenuada elaborada con microbios vivos en 4 semanas previas al inicio tratamiento o previsión de necesidad de vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab. 
• Hipersensibilidad conocida a productos producidos de células ovario dehámster chino o anticuerpos recombinantes humanos  atezolizumab + ipatasertib.

Fase 1 

• Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia no controlada o sin tratar de grado >=2.
• Antecedentes diabetes mellitus de tipo I o II que requiera insulina y antecedentes o presencia, en opinión del IP, de anomalías significativas dpv clínico en ECG.
• Síndrome QT largo congénito o intervalo QT corregido en selección mediante fórmula de Fridericia > 480 ms.
• Tratamiento con inductores potentes del CYP3A4 en 4 semanas o 5 semividas eliminación del fármaco, lo que sea más largo, previas al inicio del tratamiento con fármacoestudio atezolizumab + SGN-LIV1A fase 1. 
• Tratamiento previo con SGN-LIV1A o tratamiento previo con un fármaco biológico basado en monometil auristatina E.
• Neuropatía grado >= 2. 
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de excipientes de formulación de SGN-LIV1A. 
• Radioterapia en 2 semanas previas a la 1ª dosis fármaco estudio. 
• Antecedentes documentados de episodios cerebrovasculares, angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos indicativos de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV, según los criterios de la NYHA, en los 6 meses previos a la inclusión estudio atezolizumab + bevacizumab fase 1.
• Hipertensión arterial mal controlada, definida como presión arterial sistólica, PA, valor de la PA consistirá en promedio de >= 3 lecturas de la PA obtenidas en >= 2 sesiones.
• Antecedentes crisis hipertensivas o encefalopatías hipertensivas. 
• Cardiovasculopatía importante en 6 meses previos al D1. 
• Antecedentes de hemoptisis en mes previo al D1 y fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, obstrucción intestinal o signos o síntomas clínicos obstrucción gastrointestinal en los 6 meses previos al D1. 
• Indicios diátesis hemorrágica o coagulopatía importante, aire en cavidad abdominal no explicado por paracentesis o un procedimiento quirúrgico reciente. 
• Cáncer metastásico que afecta a vías respiratorias o vasos sanguíneos principales o masas tumorales mediastínicas gran volumen localizadas centralmente.
• Radioterapia en 28 días previos o radioterapia abdominal/pélvica en 60 días previos al D1C1, con excepción de radioterapia paliativa para lesiones óseas en los 7 días previos al D1C1.
  
• Procedimientos quirúrgicos importantes, biopsia abierta o lesión traumática importante en 28 días previos al D1C1; o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal importante en los 60 días previos al D1C1 atezolizumab + bevacizumab + cobimetinib fase 1. 

Criterios de exclusión para grupo atezolizumab + bevacizumab

• Fracción eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior de normalidad institucional o inferior al 50 %. 
• Antecedentes o indicios de patologías retinianas durante examen oftalmológico atezolizumab + quimioterapia fase 2.
• Incapacidad de tolerar atezolizumab durante la fase 1. 
• Pacientes con síndrome del QT largo congénito.