Estudio farmacocinético, farmacodinámico y de seguridad de Etrolizumab seguido de una extensión abierta y una vigilancia de la seguridad en pacientes pediátricos de entre 4 años y 18 años de edad con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn moderada o grave.

• Edad de entre 4 y < de 18 años.
• Peso de 13 kg o más.
• Diagnóstico de Colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC) confirmado mediante biopsia y establecido durante ≥ 3 meses antes de la selección.
• Respuesta insuficiente, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento previo con inmunosupresores y/o corticosteroides y/o terapias anti-TNF.
• Pacientes con CU: CU moderada o grave activa, según lo determinado por una puntuación MCS de 6-12 con una subpuntuación endoscópica ≥ 2 y una subpuntuación de hemorragia rectal ≥ 1.
• Pacientes con EC: enfermedad de Crohn moderada o grave activa, según lo determinado por una puntuación PCDAI (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica) 30 en el momento basal.
• Los pacientes deben cumplir los siguientes requisitos relacionados con la práctica de colonoscopias de vigilancia:
  • Constancia documental de vigilancia en busca de displasia cada 1 a 2 años, empezando entre 7 y 10 años después del diagnóstico inicial.
• Mujeres pospuberales en edad fértil: compromiso de practicar abstinencia o de utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el período de tratamiento y hasta al menos 24 semanas después de la última dosis de etrolizumab.
• Varones: compromiso de practicar abstinencia y donar semen hasta al menos 24 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para evitar la exposición del embrión al fármaco del estudio.

Criterios de exclusión relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal 

• Resección extensa del colon, colectomía subtotal o total o cirugía programada. 
• Ileostomía o colectomía pasada o presente y antecedentes o datos presentes de displasia de la mucosa del colon.
• Diagnóstico de colitis indeterminada, diagnóstico de megacolon tóxico en los 12 meses previos a la visita de selección inicial.
• Sospecha de colitis isquémica.
• Absceso abdominal.
• Se excluirán los pacientes con estenosis fija sintomática de intestino, antecedentes o datos presentes de pólipos colónicos adenomatosos que no se hayan extirpado y que no estén actualizados con las vacunas.

Criterios de exclusión relacionados con la colitis ulcerosa 

• Colitis extensa grave según el criterio del investigador de colectomía inminente o el paciente presenta dos de los cinco síntomas siguientes en la visita de selección o basal: 
  • 6 deposiciones diarias con sangre evidente. 
  • Exploración abdominal preocupante por cirugía inminente. 
  • Fiebre persistente. 
  • Taquicardia. 
  • Anemia.

Criterios de exclusión relacionados con la enfermedad de Crohn 

• Trayecto fistuloso con datos de infección (p. ej., secreción purulenta) según el criterio clínico del investigador.
• Síndrome de intestino corto.
• Signos de absceso abdominal o perianal.
• Cirugía para tratar complicaciones relacionadas con la EC durante el estudio.

Criterios de exclusión relacionados con el tratamiento previo o concomitante 

• Tratamiento previo con inhibidores de integrinas, ustekinumab, inhibidores de moléculas de adherencia, rituximab.
• Uso de esteroides IV en los 30 días previos a la selección, con la excepción de una única administración de esteroides IV.
• Uso de fármacos que reducen los linfocitos B o T, en los 12 meses previos al día 1, con la excepción de AZA y 6-MP, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetilo (MMF) en las cuatro semanas previas al día 1.
• Uso de otros productos biológicos en las ocho semanas (a menos que el nivel de medicamento sea bajo detectabilidad antes de la finalización del intervalo de 8 semanas) previas a la administración.
• Uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes, y aféresis en las 2 semanas previas al día 1. 
• Cualquier tratamiento en investigación, incluidas vacunas experimentales, en las 12 semanas anteriores al día 1 del estudio o 5 semividas.
• Antecedentes de alergia o anafilaxia anafiláctica reacciones a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, proteínas de fusión, o proteínas murinas o hipersensibilidad a etrolizumab o cualquiera de los excipientes.

Criterios de exclusión relacionados con la seguridad general 

• Falta de acceso venoso periférico.
• Deficiencia inmune congénita o adquirida.
• Comorbilidad incontrolada significativa, como cardíaca, pulmonar, renal, trastornos hepáticos, endocrinos o gastrointestinales y anormalidades clínicamente significativas en la evaluación subjetiva de la LMP.
• Historial de enfermedad desmielinizante, trastorno neurológico mayor y cáncer.
  
• Enfermedades distintas de la CU o EC que podrían requerir tratamiento con > 10 mg/día de prednisona (o equivalente) durante el estudio..

Criterios de exclusión relacionados con el riesgo de infección

• Deficiencia inmune congénita o adquirida.
• Los pacientes deben someterse a exámenes de detección del VIH y dar positivo en las pruebas preliminares, confirmatorias y virus de hepatitis B. 
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), a menos que el paciente tenga niveles indetectables de ARN del VHC durante > 6 meses después de completar un curso exitoso del tratamiento antiviral del VHC y un ARN del VHC indetectable en el cribado o (2) tenga un historial conocido de positividad para anticuerpos contra el VHC con ARN del VHC indetectable y ARN del VHC indetectable en cribado.
• Resultado positivo de la prueba fecal para huevos o parásitos o cultivo positivo de heces para patógenos.
• Evidencia de infección o tratamiento para Clostridium difficile, otro patógeno intestinal y colitis por citomegalovirus (CMV) dentro de los 60, 30 y 60 días antes del día 1 respectivamente. 
• Confirmación de laboratorio del CMV a partir de una muestra de biopsia de colon durante la evaluación de selección solo si la sospecha clínica es alta y para determinar la necesidad de tratamiento contra el CMV.
• Antecedentes de tuberculosis activa o latente tratada, de trasplante de órganos, de infecciones oportunistas recurrentes o de infecciones virales diseminadas graves.
• Sospecha de tuberculosis activa en la radiografía de tórax tomada dentro de los 3 meses previos a la aleatorización.
• Cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos por vía intravenosa o antibióticos orales dentro de las 8 y dentro de las 4 semanas previas a la selección.
• Recepción de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al día 1.

Criterios de exclusión relacionados con los valores analíticos (en la selección)

• Creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), alanina transaminasa o aspartato transaminasa > 3 ULN o alcalina fosfatasa > 3 veces el LSN o fosfatasa alcalina > 3 veces el LSN o bilirrubina total > 2,5 veces el LSN.
• Pacientes con diabetes: hemoglobina glucosilada > 8,0%. 
• Recuento de plaquetas < 100.000/mL.
• Hemoglobina < 8 g/dL. 
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mL. 
• Recuento absoluto de linfocitos < 500/mL.