Estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis ascendentes múltiples de RO7303509 en pacientes con esclerosis sistémica

• Edad entre 18 y 75.
• Índice de masa corporal (IMC) 18−32 kg/m2 en la selección. 
• Peso de 50−150 kg en la selección. 
• Diagnóstico de Esclerosis Sistémica, según los criterios del ACR/EULAR de 2013 y <= 10 años de duración de la enfermedad. 
• En los pacientes con Esclerosis Sistémica Cutánea Difusa (dcSSc), >= 15 unidades de mRSS en la selección y el momento basal y con piel disponible para biopsia, preferiblemente en la porción proximal de los antebrazos con mRSS >= 2 en el lugar de la biopsia. 
• En los pacientes con Esclerosis Sistémica Cutánea Difusa (dcSSc), >= 9 unidades mRSS en la selección y el momento basal y con piel con lesiones disponibles para biopsia, preferiblemente en la porción proximal de los antebrazos con mRSS >= 2 en el lugar de la biopsia. 
• En los pacientes que estén recibiendo micofenolato de mofetilo (MMF), metotrexato (MTX), hidroquinona (HCQ), azatioprina (AZA) o tocilizumab (TCZ), tratamiento con una dosis estable durante al menos 12 semanas inmediatamente antes de la selección, con previsión de mantener una dosis estable durante todo el estudio. 
• En los pacientes que estén recibiendo corticosteroides orales, tratamiento con una dosis estable de <= 10 mg/día de prednisona (o equivalente) durante las 2 semanas previas a la aleatorización, con previsión de mantener una dosis estable durante todo el estudio. 
• Evaluaciones analíticas en la selección dentro del intervalo de referencia del laboratorio de análisis a menos que el investigador no lo considere clínicamente significativo, en consulta con el monitor médico según sea necesario. 
• Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar la abstinencia (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o de utilizar métodos anticonceptivos muy fiables ,durante el periodo de tratamiento y 4 meses después de la última dosis de RO7303509.
• Varones: compromiso de practicar abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o uso de preservativo y compromiso de abstenerse de donar semen, durante el periodo de tratamiento y 4 meses después de la ultima dosis de RO7303509.

Criterios de inclusión para la fase de extensión abierta de la seguridad:

• Firma del documento de consentimiento informado para la Fase de Extensión Abierta de Seguridad (FEAS). 
• Ausencia de cambios clínicamente significativos en el estado de elegibilidad. 
• Finalización del día 113 de DAM (primeros 5 pacientes en aumento de la dosis por cohorte) o el día 85 (todos los demás pacientes) y capacidad para pasar a la FEAS en un plazo de 72 horas. 
• Los pacientes tratados con dosis estables de MMF, MTX, HCQ, AZA, TCZ o corticosteroides orales no deben tener la intención prospectiva de suspender o modificar la dosis durante las 52 semanas de duración de la FEAS; y los pacientes que no estén recibiendo ya una dosis estable de cualquiera de los tratamientos mencionados no deben tener la intención prospectiva de iniciar el tratamiento durante el período de tratamiento de la FEAS.

• Enfermedad autoinmunitaria reumática activa distinta de la Esclerosis Sistémica (ES) con necesidad de tratamiento modificador de la enfermedad.
• Enfermedad pulmonar con CVF <= 50 % del valor teórico.
• Hipertensión Pulmonar Arterial (HAP) conocida.
• Antecedentes recientes de colocación de implantes dentales.
• Antecedentes o manifestaciones clínicas de trastornos metabolicos, hepáticos, renales, pulmonares, cardiovasculares, hematológicos, digestivos, urológicos, neurológicos o psiquiátricos importantes que puedan influir en la participación segura durante el ensayo.
• Antecedentes de hipertensión no controlada y de neoplasia maligna durante los 5 años previos a la selección, excepto carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado, carcinoma cutáneo distinto del melanoma o cáncer de útero en estadio I.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas intensas a anticuerpos monoclonales humanizados o múridos.
• Consumo de productos con tabaco o nicotina en los 3 meses previos al momento basal, según lo indicado por los antecedentes médicos o las concentraciones urinarias de cotinina.
• Vacunación con una vacuna de microorganismos vivos/atenuados en las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio o prevista durante el estudio.
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o presencia activa) que el investigador considere significativa.
• Mujer embarazada, en período de lactancia o que pretenda quedarse embarazada durante el estudio o en los 4 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento actual con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios o con corticosteroides orales > 10 mg de prednisona (o equivalente).
• Tratamiento con corticosteroides intraarticulares o parenterales en las 4 semanas previas a la visita basal o tratamiento con clorambucilo, ciclosporina A, tacrolimús por vía oral, rapamicina, colchicina, D-penicilamina, belimumab (u otros fármacos contra el factor activador de los linfocitos B [BAFF]) o antagonistas de los receptores de la endotelina en los 30 días previos o el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco lo que suponga más tiempo, antes del inicion del estudio del fármaco.
• Tratamiento con etanercept en las 2 semanas previas; con infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept o adalimumab en las 8 semanas previas; o con anakinra en la semana previa a la visita basal.
• Tratamiento con rituximab o ciclofosfamida en los 6 meses previos al mto basal.
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre.
• Tratamiento con pirfenidona, nintedanib, inmunoglobulina IV (IGIV) o inhibidores de la cinasa Jano (JAK) en el plazo de 5 semividas del fármaco antes de la visita basal.
• Tratamiento en investigación no biológico en los 30 días previos o el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que suponga más tiempo, antes del inicio del fármaco del estudio.
• Tratamiento en investigación en los 3 meses previos a la selección o el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que suponga más tiempo, antes del inicio del fármaco del estudio.
• Intervención de cirugía mayor en las 8 semanas previas a la selección o intervención de cirugía mayor programada durante el estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis.
• Positividad para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o Ac contra el VIH en la selección.
• Abuso de sustancias en los 12 meses previos a la selección que podría interferir en la capacidad del paciente para cumplir el estudio.
• Acceso venoso periférico difícil.
• Infección grave con necesidad de antibióticos orales o IV en los 14 días previos al inicio del fármaco del estudio o antibióticos IV en los 28 días previos al inicio del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad grave o anomalía analítica que descarte la participación segura del paciente en el estudio y su finalización.
• Antecedentes o presencia de alteraciones en el ECG con importancia clínica como bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco auriculoventricular de segundo o tercer grado o signos de infarto de miocardio previo (en los últimos 12 meses).
• Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, según se detalla en la ficha técnica correspondiente.
• Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms en los varones y > 470 ms en las mujeres, demostrado mediante al menos dos ECG separados realizados con > 30 minutos de diferencia.
• Antecedentes de arritmias ventriculares o factor de riesgo de arritmias ventriculares como cardiopatía estructural, cardiopatía coronaria o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada o síndrome del QT largo.
• Anomalías electrolíticas significativas.
• Antecedentes de enfermedad aórtica o cualquier anomalía significativa en el ECG de selección, incluidos signos de enfermedad aórtica (p. ej., disección, aneurisma) o FEVI <= 50 % o inferior al LIN.
• Antecedentes de ictus (isquémico o hemorrágico) o accidente isquémico transitorio u otra vasculopatía importante (p. ej., trombosis arterial periférica reciente) en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Herida grave no cicatrizada o dehiscente, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Trastorno que aumente significativamente el riesgo de hemorragia.
• Valores anómalos de laboratorio.